基于中医传承计算平台探索中医药治疗化疗性腹泻用药配伍规律

高 宇，胡少博，邓 超，苏 菲，贾立群

（1.北京中医药大学，北京 100029；2.中日友好医院，北京 100029）

化疗相关性腹泻（chemotherapy induced diar‑rhea，CID）指肿瘤患者在化疗过程中或过程后出现腹泻，由细胞毒性化疗药物所致，是一种常见的消化道毒副反应。导致CID 的化疗药物主要为氟尿嘧啶（5‑FU）、伊立替康（CPT‑11），伊立替康导致的迟发性腹泻有时发生在化疗24 h 后，羟基喜树碱、卡培他滨、吉非替尼等亦会导致CID［1，2］。化疗相关性腹泻会影响化疗疗效，导致化疗计划改变或终止，甚至会出现危及生命的脱水和电解质紊乱。目前专家共识和建议性指南应用西医基础治疗为洛哌丁胺、奥曲肽等药物治疗，出现脱水和电解质紊乱的严重腹泻患者，予补液支持治疗［3］。目前中医药化疗相关性腹泻临床研究颇多，能有效改善化疗患者腹泻，缓解肿瘤患者的痛苦，改善其生活质量。目前对于中医治疗尚无标准规范及共识，临床治疗思路百花齐放，本研究旨在通过收集整理文献数据库内的中医治疗CID 的方药，应用中医传承计算平台，运用关联规则及聚类分析，分析中医药治疗CID的组方用药规律，分析辨证治疗思路，为临床选方用药提供指导与参考依据。

1 资料与方法

1.1 数据来源

检索知网、万方、维普等数据库，检索时间自建库 至2020 年11 月，以“中 医”、“中 药”、“化 疗”、“腹泻”为关键词，并人工筛选检索相关文献。

1.2 纳入标准与排除标准

选择采用中药或中成药内服化疗相关性的临床研究，文献报道治疗效果有效，研究类型为随机对照研究、个案报道、临床观察等，剔除动物实验等基础实验研究、综述、会议论文、无具体药物组成、采用中药外敷、针灸治疗等文献。最终从初筛的145 篇中进一步筛选出符合标准的文献57 篇。

1.3 数据处理

参考《中国药典》［4］2015 年版对纳入方剂中的中药药名称做规范化处理，对药品的产地，炮制方法，别名统一处理。

1.4 数据录入

将收集到的57 个处方采用双人录入的方法录入到中医传承计算平台软件（V3.0），由双人负责数据审核，防止重复、错输、遗漏，保证数据的真实性和准确性。

1.5 数据分析

运用中医传承计算平台（V3.0）系统，纳入方药信息，对中药的四气、五味、归经、功效进行描述统计并制成雷达图，可视化展示地展示药物分布情况。并用对数据进行关联规则分析、聚类分析（k‑means 算法与回归模型相结合），并归纳出组方。

2 结果

2.1 中药使用情况

经过全面检索，最终纳入符合标准的方剂57首，共涉及79 味中药，累计出现频次471 次。其中使用频数≥15 次的高频药物共11 味中药，累计出现223 次。 分别是白术（34 次）、茯苓（33 次）、党参（21次）、黄连（19 次）、炙甘草（18 次）、白芍（17 次）、黄芩（17 次）、山药（16 次）、甘草（16 次）、薏苡仁（16 次）、陈 皮（16 次）。 使 用 频 次≥10 次 的20 味 中 药见表1。

表1 中药使用情况（频数≥10 次）Tab 1 The use of traditional Chinese medicine（frequen⁃cy ≥10 times）

2.2 四气五味和归经分布情况

用药按四气寒热温凉划分，同一味药物的不同性味归经均计入在内，频次最高的是温性药，平性药次之，温性药与平性药占比72.82%，占了主要部分。后为寒性药占比15.10%。见表2。药物按五味分析示，以甘味药居多，苦味药次之，无咸味药，见表3。四气雷达图见图1，五味雷达图见图2，图中数字表示相应归经药物使用频次，可显著看出差异。对归经分布进行分析，可见绝大多数药物归于脾经、肺经、胃经，以及心、肾经，大肠、膀胱经亦有涉及，未涉及心包经。见表4，图3 为归经分析雷达图，图中数字表示相应归经药物使用频次。

表2 中药四气分析Tab 2 Analysis of the four qi of traditional Chinese medicine

图1 四气统计雷达图Fig 1 Four⁃qi statistical radar chart

表3 中药五味分析Tab 3 Analysis of five flavors of traditional Chinese medicine

图2 五味统计雷达图Fig 2 Five flavors statistical radar chart

表4 中药归经分析Tab 4 Analysis of the classics of traditional Chinese medi⁃cine

图3 归经统计雷达图Fig 3 Statistical radar chart of gui jing

2.3 中药功效

通 过 功 效 统 计 发 现，57 首方剂中药物功效按频次由高到低排列，最主要的为补虚类，占比36.94%，其次分别为利水渗湿类、清热类、收涩类、解表类。温里类、理气类、化湿类也占一定比例。详见表5、图4。图4 为排名前10 的功效分布柱状图，图中数字为出现频数。

图4 功效统计柱状图Fig 4 Efficacy statistics histogram

表5 中药功效分析Tab 5 Efficacy analysis of traditional Chinese medicine

2.4 组合频次及关联规则

通过关联分析得出处方中的中药‑中药关系，对用药进行关联分析，支持度表示两种中药同时出现的频次；置信度表示药对中前一中药出现时后一中药出现的概率。通过上述做法共得出现频次较高的12 对组合，主要为白术‑茯苓，白术‑党参等补脾益气组合，及黄连、薏苡仁清热利湿、健脾渗湿。设置置信度为1，关联规则24 条，白扁豆及茯苓健脾、利湿、止泻，常与党参、白术、山药共同出现，砂仁化湿开胃、温脾止泻，诸药共奏健脾止泻之效，见表6、7。设置支持度为10，置信度为1，核心药物关系图如图5，主要为白术、茯苓、党参、山药、薏苡仁。

表6 核心药对Tab 6 Core drug pairs

表7 关联规则统计表Tab 7 Association rules statistics table

图5 核心组合网络图Fig 5 Core combination network diagram

2.5 聚类分析

结合临床经验，将57 首方剂分为6 类，第一类：生姜、炙甘草、党参、干姜、黄芩、姜半夏、黄连、大枣、黄芪、白扁豆、白术、茯苓。第二类：附子、人参、干姜、甘草、白术。第三类：柴胡、黄芩、半夏、白术、泽泻、猪苓、桂枝、党参、茯苓、甘草、生姜、大枣。第四类：补骨脂、吴茱萸、肉豆蔻、升麻、五味子、黄芪、干姜。第五类：党参、茯苓、白术、山药、薏苡仁、白扁豆、莲子、陈皮、砂仁、桔梗、炙甘草、苍术、诃子、大枣。第六类：白术、陈皮、白芍、茯苓、党参、防风、炙甘草。

3 讨论

化疗相关性腹泻，中医认识为“泄泻”。由化疗药物损伤肠黏膜所致。中医认为，肿瘤成因为“虚”“邪”“瘀”“毒”杂合所致，肿瘤患者素体虚弱，药毒客于肠胃，脾失健运，水谷不化，大肠功能失司，出现泄泻。虽然防治化疗相关性腹泻的西医药物众多，但尚无明确有效的标准治疗手段，中医除内服外，还有针刺艾灸［5］、敷脐［6］等方法。姜黄素［7］、木香［8］等单体有效成分，经科学研究证实可改善化疗相关性腹泻，但单一作用药物往往难以取得确定疗效。现代药理己证实，中药复方具有多靶点、多途径的作用特点，并且可以根据不同个体进行辨证施治，在治疗化疗相关性腹泻上有较好的疗效。

本研究对57 个治疗化疗相关性腹泻的出发分析得出，补虚类药物、利水渗湿类药物占主要部分，高频药物白术、茯苓、党参、山药、薏苡仁为代表，与临床认识“扶正补虚、化湿止泻”相符。从药性统计可以看出，常用药物属性以温、平、寒为主，药物按五味分析示，以甘味药居多，后为苦味药；绝大多数药物归于脾、胃经，以及肺经、心、肾经，大肠、膀胱经等。《素问·举痛论》中有云：“寒气客于小肠，小肠不得成聚，故后泄腹痛矣”，泄泻临床多认为为寒邪客于小肠，临床用药以温药为主，亦有医家认为泄泻病机为寒热错杂［9］，应加黄连、黄芩，与本文药性分析结果一致。

通过关联分析可以得出常用药对为由白术、茯苓、党参、山药、黄芪、黄连等药物互相组合形成的补中益气、健脾和胃、利水渗湿等功效的药对。从聚类分析来看，可将药物分成6 类，第一类：生姜、炙甘草、党参、干姜、黄芩、姜半夏、黄连、大枣、黄芪、白扁豆、白术、茯苓。为生姜泻心汤化裁，临床上应用生姜泻心汤、甘草泻心汤较为常见，泻心汤类方出自《伤寒论》，辛开苦降，寒热并用，起除泻补虚，标本兼治之功，适用于脾胃气机壅滞，胃热脾寒，寒热错杂的腹泻。第二类：附子、人参、干姜、甘草、白术。主要为温阳健脾类，与附子干姜汤类似。干姜温中散寒，制附子补火助阳，助干姜温里暖脾、助脾运化，温阳散寒，温中化饮。第三类：柴胡、黄芩、半夏、白术、泽泻、猪苓、桂枝、党参、茯苓、甘草、生姜、大枣。小柴胡汤为“和解少阳”之法，解表通里，调和肝脾、舒肝和胃、透达膜原、分消上下，对肿瘤患者化疗所治病机错综复杂的腹泻有显著效果，且适用于肠易激综合征、溃疡性结肠炎等其他原因所致腹泻［10］。第四类：补骨脂、吴茱萸、肉豆蔻、升麻、五味子、黄芪、干姜。与四神丸组成类似，为补肾暖脾、固涩止泻的要方。第五类：党参、茯苓、白术、山药、薏苡仁、白扁豆、莲子、陈皮、砂仁、桔梗、炙甘草、苍术、诃子、大枣。参苓白术散是治疗脾虚湿盛证及体现“培土生金”治法的代表方，具有补益脾肺，渗湿止泻，行气保肺的功效。药性平和，温而不燥。第六类：白术、陈皮、白芍、茯苓、党参、防风、炙甘草。痛泻要方主要用于土虚木乘，肝脾不和的泄泻，起调和肝脾，补脾柔肝，祛湿止泻之功效。肿瘤患者多情志不遂、思虑过度，治疗时应注意疏肝健脾、理气消滞。

基于处方用药频次统计、性味归经分析、关联和聚类分析能总结出常用中药及其药物特征，分析总结临床用药中的规律，有助于整理归纳新的临床处方，以指导临床用药。化疗相关性腹泻作为临床常见症状，在中医治疗研究尚有待发掘的空间，对不同肿瘤、不同种类化疗药物所致腹泻的认识尚不充分，对病因病机认识过于单一，除补虚益气、利水渗湿外应更加精准的进行辨证论治分析。在治疗时可与基因结果结合，如对UGT1A1 基因结果表达差异的患者进行药量加减［11］，在机制研究方面可结合肠道菌群改变情况来进行分析［12，13］。本研究纳入的文献有限，仍需进一步的临床研究为中医治疗化疗相关性腹泻提供更高级别的循证证据。

作者贡献度说明：

高宇：研究设计；高宇、苏菲：文献筛选整理提取；胡少博、邓超：收集数据及处理；高宇：总结分析、执笔；贾立群：研究设计及审校。