恶性淋巴瘤患者血流感染情况及病原菌耐药性分析

陈钰，陈孝雪，陈春龙

信阳市中心医院1重症医学科，2内分泌科，3肿瘤外科，河南 信阳 464000

恶性淋巴瘤是血液循环系统常见的免疫细胞肿瘤，主要源自人淋巴结和结外淋巴组织[1]。根据文献报道，恶性淋巴瘤患者的主要致死原因为血流感染[2]。目前，关于医院内血流感染的原因尚未达成一致，有研究显示，血流感染的最常见病原体包括肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌等，真菌感染也在血流感染中发挥了重要作用[3-4]。恶性淋巴瘤患者易发生血流感染，这主要是因为疾病本身因素的影响，以及放化疗、大剂量激素的使用，导致机体免疫力低下、中性粒细胞减少[5]。部分恶性淋巴瘤患者虽然白细胞计数正常，但疾病本身会使白细胞失去正常的吞噬和杀伤能力，影响机体对内源和外源性病原微生物的抵抗力，容易发生微生物感染[6-7]。恶性淋巴瘤患者血流感染的治疗时间非常有限，常经验性应用抗生素，虽然能控制感染为患者争取治疗时间，但也明显提高了细菌耐药的发生风险。本研究探讨恶性淋巴瘤患者血流感染情况及病原菌耐药性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年1月至2019年12在信阳市中心医院收治的恶性淋巴瘤患者。纳入标准：①符合中国抗癌协会关于恶性淋巴瘤的诊断标准[8]。②年龄≥18岁。③临床资料完整。④符合以下条件之一，a.具有浸润或转移性肿瘤病灶；b.全身性中毒症状但没有明显的病灶感染；c.不能解释的皮疹、出血点，肝脾肿大或中性粒细胞计数增加、有核左移现象；d.收缩压＜90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），或与最初的收缩压相比，血压降低至少40 mmHg。排除标准：①既往抗生素治疗史；②合并肝肾功能障碍、心肺功能异常、凝血功能障碍等。依据纳入和排除标准，本研究共纳入310例恶性淋巴瘤患者，其中男189例，女121例；年龄21～62岁，平均（45.50±12.12）岁。本研究经医院医学伦理委员会批准通过，所有患者均知情同意并签署知情同意书。

1.2 检测及培养方法

病原菌检测方法：患者发热时抽取静脉血5 ml，参照《全国临床检验操作规程》[9]使用全自动微生物分析仪检测病原菌，具有单一的血液分离菌株判定为阳性。以纸片扩散法进行药敏反应试验，所需抗菌药纸片包括克林霉素、氨苄西林/舒巴坦钠、庆大霉素、利福平、万古霉素、莫西沙星、红霉素、左氧氟沙星、青霉素G，质控菌株为肺炎克雷伯菌（ATCC700603）、大肠埃希菌（ATCC-25922）。培养方法：将适量的引流物和标本置入培养基中，25℃放置24 h，分析耐药情况。

1.3 统计学方法

采用SPSS 22.0软件对所有数据进行统计分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 血流感染情况

310例恶性淋巴瘤患者中，发生血流感染29例，感染率为9.35%。

2.2 病原菌分布情况

29例发生血流感染的恶性淋巴瘤患者中4例患者未分离出病原菌，其余共分离出25株病原菌，其中革兰阳性菌15株，占60.00%；革兰阴性菌10株，占40.00%；未检出真菌。（表1）

表1 病原菌分布情况

2.3 耐药情况

表皮葡萄球菌、其他凝固酶阴性葡萄球菌均对氨苄西林/舒巴坦钠、青霉素G耐药，链球菌对氨苄西林/舒巴坦钠耐药；大肠杆菌对庆大霉素耐药，肺炎克雷伯菌对头孢唑林耐药，铜绿假单胞菌对左氧氟沙星耐药。（表2、表3）

表2 革兰阳性菌的耐药情况

表3 革兰阴性菌的耐药情况

3 讨论

多种因素可导致医院血流感染，包括遗传、物理、化学因素等[10-12]。既往革兰阴性菌感染是医院内血流感染的主要致病菌，国内外革兰阳性菌感染均被认为是患者死亡的重要原因[13]。

淋巴瘤作为一种全身性的恶性肿瘤，可能会影响身体各组织和器官的功能，且受侵袭部位和病理特征没有特异性表现[14]。本研究310例恶性淋巴瘤患者中，发生血流感染29例，感染率为9.35%。中性粒细胞具有保护作用，可控制病原菌感染，中性粒细胞减少时感染严重程度明显增高。一些血流感染的恶性肿瘤患者的绝对中性粒细胞计数正常或略有升高，但其感染的风险却明显增加，这可能是因为恶性淋巴瘤患者的中性粒细胞发生了功能缺陷，不能有效抑制机体内部和外部病原菌，导致病原菌侵袭机体引起感染。此外，中性粒细胞减少的持续时间越长，患者血流感染的风险越高。因此，恶性淋巴瘤患者感染早期的诊断和治疗对提高整体生存率至关重要，有效的抗感染治疗能够明显改善预后。

大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌是常见的革兰阴性菌，感染后一段时间，革兰阳性菌的感染率也逐渐上升[15]。有研究发现，氟喹诺酮类药物、甲氧苄啶磺胺甲恶唑的应用增加，易引起中性粒细胞减少和严重的黏膜炎，容易引发感染[16]。近年来，抗生素耐药的应用模式发生了变化，恶性淋巴瘤患者中，氟喹诺酮耐药大肠杆菌，肺炎克雷伯菌、头孢他啶耐药绿脓杆菌，多重耐药性不动杆菌，甲氧西林、万古霉素耐药葡萄球菌，以及金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌和人型支原体感染已有报道[17]。革兰阳性菌和革兰阴性菌对氟喹诺酮类抗生素的耐药性明显增加。

本研究29例血流感染恶性淋巴瘤患者中共分离出25株病原菌，其中革兰阳性菌15株，革兰阴性菌10株，革兰阳性菌以表皮葡萄球菌、其他凝固酶阴性葡萄球菌为主，革兰阴性菌以大肠杆菌、肺炎克雷伯菌为主。表明恶性淋巴瘤血流感染的病原菌已从革兰阴性菌逐渐变为革兰阳性菌，与缪柯淳等[18]的报道一致，该研究结果显示，恶性淋巴瘤患者的血流感染中革兰阳性菌感染呈上升趋势，且葡萄球菌和链球菌属的感染增加最为迅速。这可能与以下两方面原因有关：①侵入性手术，如气管插管、深静脉导管置入在恶性淋巴瘤中性粒细胞减少患者中的应用普遍；②广谱抗生素的预防性应用使革兰阴性菌感染率降低。长期静脉中央导管对恶性淋巴瘤患者感染谱和发生率均有影响。

本研究结果显示，表皮葡萄球菌对万古霉素、莫西沙星和左氧氟沙星敏感，其他凝固酶阴性葡萄球菌对万古霉素、莫西沙星敏感；大肠杆菌对头孢西丁、亚胺培南敏感，肺炎克雷伯菌对头孢西丁、阿米卡星和亚胺培南敏感。

表皮葡萄球菌是寄生于人体皮肤和黏膜上的致病力很低的正常菌群之一，机体感染表皮葡萄球菌后，可增加恶性肿瘤血流感染患者的发病率和病死率。对于恶性淋巴瘤血流感染患者而言，耐药性细菌感染能够使感染的治疗变得更加复杂，不适当的抗生素治疗能够提高致残率、病死率并能增加治疗费用及保健成本。细菌感染通常发生于重度中性粒细胞减少的初期。

万古霉素是一种糖肽类抗菌药物，其强大的抗菌作用能抑制细菌细胞壁合成、改变细胞膜通透性并抑制蛋白质合成[19]。表皮葡萄球菌和其他凝固酶阴性葡萄球菌对万古霉素均无耐药性。万古霉素是用于革兰阳性菌严重感染患者的主要治疗药物，被认为治疗血流感染的首选。但有研究表明，万古霉素具有耳毒性和肾毒性，临床应用必须严格控制万古霉素的适应证，并根据药敏试验结果慎重选择[20]。

本研究为恶性淋巴瘤血流感染患者的病原菌提供了参考，也为恶性淋巴瘤血流感染患者的药物选择提供了依据。尽管本研究对恶性淋巴瘤的感染部位、致病菌和药物治疗进行了一些研究，但仍然缺乏全面性。目前临床已经对恶性淋巴瘤有了一定了解，因此未对恶性淋巴瘤的具体类型进行划分，目前关于恶性淋巴瘤患者血流感染耐药的具体机制尚不清楚，仅了解了血流感染的部分特征，且本研究测试药物敏感性所使用的药物也较有限，结果可能存在一定偏倚，需要进行更加严谨的试验证实。

综上所述，恶性淋巴瘤患者存在一定的血流感染风险，应加强病原菌耐药性监测，有助于合理应用抗菌药物。