西替利嗪在儿童过敏性疾病中的临床应用

陈一然，徐明国

（广东省深圳市儿童医院，广东 深圳 518038）

西替利嗪自20世纪80年代面世后，一直被活跃应用于临床治疗中。经查阅文献，发现目前国内缺少西替利嗪在儿童过敏性疾病中应用的综述，本文回顾自西替利嗪上市后近40年国内外文献，总结关于西替利嗪的药效学、药代动力学在儿童过敏性疾病中的临床应用及其安全性评价。

1 药效学

西替利嗪，作为第一代抗组胺药羟嗪的羧化代谢产物，是经典的第二代高选择性、非镇静性H1受体抗组胺药。H1受体在中枢神经系统神经元、内皮细胞、白细胞和平滑肌细胞上表达，H1受体与组胺结合可增加血管通透性、收缩气管平滑肌、刺激迷走神经受体，导致急性过敏反应，例如瘙痒、打喷嚏、鼻塞等症状出现[1-2]。西替利嗪与H1受体稳定结合，不易被高浓度的组胺所抑制，对外周H1受体具有特异性阻断活性，即对非H1受体的亲和力较低，可减少毒蕈碱样副反应[2]。西替利嗪选择性抑制外周H1受体，使机体血管舒张、血管通透性降低和组织水肿消退[1]。在接触过敏原前应用西替利嗪，可以降低H1受体的活性，预防肥大细胞大量释放组胺致敏[3]。西替利嗪还具有强大的抗炎活性，可通过抑制嗜酸性粒细胞的募集、释放白三烯B4、降低血管细胞黏附分子-1的表达，减少炎症应答细胞组织浸润的敏感性，还可以降低儿童白介素IL-4和IL-8水平，并且诱导辅助性T细胞Th1/Th2平衡向Th1漂移，增加γ干扰素和IL-10的产生[3-4]。第一代H1抗组胺药如扑尔敏、酮替芬、苯海拉明等可穿过血脑屏障并与H1受体结合，从而导致嗜睡、镇静、疲劳、认知能力下降。由于西替利嗪脂溶性差，穿过血脑屏障的能力有限而相对无镇静作用，几乎不引起认知或心理运动障碍。西替利嗪对心脏毒性作用几乎不存在，监测受试儿童的QT间期无延长，甚至使用比推荐剂量高4倍的西替利嗪也没有对心脏或中枢神经系统产生重大的毒副作用[3]。

2 药代动力学

西替利嗪经口服给药后在肠道中迅速被吸收，在健康成人中起效时间为0.7 h，药物浓度达峰时间为（1.0±0.5）h，药物消除半衰期为6.5～10 h，持续作用时间≥24 h[5]。西替利嗪在儿童体内吸收得比成人慢得多，给药后约2 h才到达药物浓度峰值，但由于儿童肝脏相对较大、肝消化能力相对较强，且儿童基础代谢率较成人高，因此西替利嗪半衰期比成人短，提示儿童可以增加西替利嗪给药频率[3]。西替利嗪在体内以两性离子的形式存在，得益于其与血浆蛋白的结合率高、表观分布容积小、脑摄取低的特点，因此它对瘦组织如心肌组织的亲和力低下（低心脏毒性）及难以透过血脑屏障（低中枢镇静作用）[6]。西替利嗪在肝脏中略微代谢后，绝大部分以原型通过肾脏排泄消除[3]。虽然400 mg剂量的茶碱可导致口服西替利嗪的清除率下降16%，但口服西替利嗪没有发现具有临床意义的药物相互作用[1]。

3 临床应用

3.1 过敏性鼻炎

我国儿童过敏性鼻炎（allergic rhinitis，AR）的发病率为7.83%～20.42%，并呈逐年增长的趋势。临床上治疗儿童AR的一线方案包括鼻用糖皮质激素及口服第二代H1受体拮抗剂，单一口服抗组胺药适用于轻中度AR[2]。AR患儿每日口服西替利嗪10 mg，连续治疗2周，能有效缓解喷嚏、鼻塞、流涕、眼痒、流泪等症状[7]。季节性过敏性鼻炎患儿可在花粉播散前口服西替利嗪进行预防性治疗[2]。糖皮质激素具有强大的抗炎作用，且鼻用激素可在鼻腔内局部维持较高的药物浓度，利用率较全身应用高，副作用相对少，但相比口服西替利嗪，激素起效及显效时间较慢，因而通常联合西替利嗪与丙酸氟替卡松等鼻用糖皮质激素治疗中重度AR[8]。白三烯受体拮抗剂可使支气管平滑肌舒张，鼻减充血剂可减轻鼻黏膜肿胀、收缩毛细血管，因此对于鼻塞症状重的AR患儿，可在西替利嗪及鼻用糖皮质激素的基础上联合口服白三烯受体拮抗剂及短期增加减充血剂进行治疗[2]。

3.2 过敏性结膜炎

人群中过敏性结膜炎（allergic conjunctivitis，AC）发病率为15%～20%，儿童发病率约为12.2%[2]。目前，我国尚缺乏关于儿童AC的流行病学研究的大样本数据。AC的治疗原则主要包括脱离过敏原和缓解眼痒、红眼等症状。轻中度AC可用抗组胺药局部滴眼治疗，而在局部治疗基础上联合口服抗组胺药可用于重度及频发患者[9]。口服西替利嗪可有效缓解AR合并眼部症状或AC合并眼外症状[2]。近期，西替利嗪作为局部眼部制剂已经获得美国食品和药物管理局的批准用于治疗AC相关的眼部瘙痒。0.24%西替利嗪眼用溶液靶向眼部给药可降低全身不良反应发生，对于2～18岁患儿而言，每日2次或3次双眼给药都是安全的[3]。

3.3 荨麻疹

我国2～6岁儿童荨麻疹总患病率为8.64%，男女童患病率分别为8.49%及8.60%，不存在明显性别差异，但患病率伴随着年龄的增长而升高[10]。2017年欧洲变态反应学会提出儿童荨麻疹治疗的总原则：应根据患儿的症状制定个体化给药方案或增加剂量。基于安全性考虑，学会建议儿童首选第二代抗组胺药治疗。关于成人经一线治疗2周后症状未控制、可增加第二代抗组胺药剂量至2～4倍继续治疗的建议同样适用于儿童，但应根据体重和年龄进行调整[11]。每日予10 mg西替利嗪治疗慢性特发性荨麻疹患儿即可取得相当疗效，自发性荨麻疹也可以单纯使用西替利嗪治疗[2]。

3.4 支气管哮喘

支气管哮喘往往伴随过敏性鼻炎发生，80%的哮喘患儿合并有AR症状，40%的AR患儿患有哮喘，因此世界过敏组织引入“过敏性鼻炎-哮喘综合征”这一新术语，强调上下气道之间过敏性疾病的联系[12]。糖皮质激素能减轻气道炎症反应、解痉平喘，局部使用激素是治疗哮喘与AR的基础药物[13]。对于AR合并哮喘的患儿，口服西替利嗪联合鼻用丙酸氟替卡松气雾剂能有效控制哮喘发作，减轻鼻部症状，提高第1秒用力呼气容积[14]。白三烯受体拮抗剂如孟鲁司特等可减轻哮喘患儿气道炎症、缓解气流受限、降低气道高反应性，可单独用于轻度哮喘的维持治疗[13]。西替利嗪联合孟鲁司特治疗中重度哮喘有协同作用，患儿除了咳嗽、呼吸困难、气喘等症状得到明显改善外，血清IgE、嗜酸性粒细胞水平也较治疗前显著下降[15]。

3.5 特应性皮炎

对我国12个城市1～7岁儿童进行特应性皮炎（atopic dermatitis，AD）流行病学调查，结果显示儿童AD患病率为12.94%，且患病率随着年龄增长而下降。控制症状和减轻瘙痒是儿童AD的重要治疗目标[16]。瘙痒通常是由位于表皮真皮交界处的C神经纤维末端的刺激引起的，组胺H1受体位于C神经纤维处[17]，这提示西替利嗪可在治疗AD瘙痒中发挥其抗组胺作用。尽管目前治疗AD的一线方案仍是外用糖皮质激素，然而针对伴有明显瘙痒、睡眠障碍或合并其他过敏性疾病的AD患儿，可适当加用抗组胺药[16-17]。外用激素的不良反应包括皮肤萎缩、色素减退、多毛、继发或加重感染等，应用西替利嗪有助于缩短婴幼儿局部激素的使用时间和减少激素的剂量[13]。

4 安全性

西替利嗪在儿童中耐受良好，最常见的不良反应分别为嗜睡、头痛、咽炎和胃肠道反应等[3]。美国食品和药物管理局批准西替利嗪应用于≥2岁的季节性过敏性鼻炎患儿及≥6月龄的常年性过敏性鼻炎患儿[8]。关于西替利嗪长期应用于婴幼儿安全性的前瞻性、双盲、对照研究，即特应性儿童早期治疗研究是迄今为止全球在儿童中实施的规模最大（817例）、实验时间最长（18个月）、受试者年龄最小（1～2岁婴幼儿）的抗组胺药的相关研究，证实了1～2岁婴幼儿长期应用西替利嗪的安全性。实验组大多数不良反应如上呼吸道或胃肠道感染、嗜睡、过敏反应等症状较轻，且相比于安慰剂组未发现存在统计学差异。长期应用西替利嗪不会改变患儿的身高、体重、运动及语言发育等，也不会对患儿行为或学习能力、认知功能、精神运动发育造成不良影响[18]。