继发性肺结核患者三尖瓣机械瓣置换术后用药监护1例

许斯琪，蔡晓锐，韦翠微，陆卓莉

（1．汕头大学医学院附属肿瘤医院药学部，广东 汕头 515041；2．广西科技大学第一附属医院药学部，广西壮族自治区 柳州 545000；3．柳州市人民医院药学部，广西壮族自治区 柳州 545000）

自2008年新型口服抗凝药上市以来，华法林因与许多药物存在相互作用而且需要频繁监测其凝血功能，导致该药物使用频率较前明显减少，但华法林仍是机械瓣膜置换术后患者唯一可以使用的口服抗凝药物[1]。利福平是抗结核治疗的一线药物，是肝细胞色素P450（cytochrome P450，CYP450）氧化酶系统的强诱导剂，与华法林有强相互作用。既往已有少量个案病例报告[2-6]。目前，没有关于调整华法林剂量以在整个药物相互作用中维持国际标准化比值（international normalized ratio，INR）目标的实用指南。由于华法林基因多态性，中国人的平均华法林剂量低于西方人。本文报道1例继发性肺结核患者三尖瓣机械瓣置换术后，利福平与华法林联用前后华法林剂量的调整，旨在为临床提供参考。

1 病例资料

患者男性，55岁，2021年10月26日因“主动脉瓣机械瓣膜置换术后2月需调整抗凝药物治疗方案”入院。患者2021年08月23日因“心脏瓣膜病”在柳州市人民医院行主动脉瓣机械瓣膜置换术，出院后遵医嘱规律服用华法林，但INR上升缓慢，一直未能达到治疗范围。起始服用华法林剂量为2.25 mg/d，现服用华法林剂量为4.5 mg/d。患者2021年5月诊断为继发性肺结核，规律服用异烟肼0.3 g/d、利福平0.6 g/d、乙胺丁醇1 g/d、吡嗪酰胺0.5 g/d抗结核治疗至今。否认饮酒史，否认食物、药物过敏史。入院相关检查：INR 1.27，凝血酶原时间15.9 s；余肝、肾功能等检查未见明显异常。入院诊断：（1）主动脉瓣机械瓣置换状态；（2）继发性肺结核。

10月29日，该患者华法林基因检测结果为CYP2C9*1/*1、VKORC1（G-1639A）AA，建议华法林起始剂量为5.1 mg/d。11月2日临床药师会诊协助调整抗凝方案，推荐华法林增加剂量至9～12 mg/d，再根据INR调整华法林剂量。医师采纳药师建议，华法林调至9 mg/d。3 d后患者INR 1.42，将华法林加量至10.5 mg/d，11月9日复查INR 1.81，予维持剂量。11月9—12日多次复查INR均达标，患者一般情况可，予出院。11月22日，患者因抗结核方案调整，停用利福平、吡嗪酰胺。停用利福平8 d后，11月30日患者于门诊复查INR 2.83，经验性将华法林调整为9 mg/d。嘱患者定期随访，逐步减低华法林剂量。3周后患者华法林剂量减至6 mg/d，INR 2.26达标，并维持稳定。患者住院期间及出院后华法林剂量调整与INR值的变化情况如下（图1）。

图1 患者华法林剂量与INR变化趋势

2 讨论

《中国血栓性疾病防治指南》[7]推荐我国主动脉瓣机械瓣置换INR目标为1.5～2.5。本例患者服用华法林2月余INR始终未达标，考虑与华法林基因多态性、药物相互作用等原因有关。患者华法林基因检测结果为CYP2C9*1/*1、VKORC1（G-1639A）AA，即该患者CPY2C9为野生型纯合子，快代谢型，VKORC1位点为纯合子型，对华法林剂量敏感。但相关研究表明[8]华法林基因多态性只能预测30%～60%的华法林剂量个体差异；还需综合考虑患者年龄、体重、合并用药及疾病状态进行个体化分析。

患者除华法林、异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺外未使用其他药物治疗。目前尚未查到有关乙胺丁醇、吡嗪酰胺与华法林相互作用的有关报道，故排除其与华法林相互作用。异烟肼为CYP450酶抑制剂，异烟肼可抑制华法林代谢而增加华法林的药效，故排除异烟肼导致华法林抗凝强度不达标。因此认为该患者华法林长期治疗INR不达标的原因与华法林跟利福平的相互作用相关。

华法林是两种不同活性的消旋异构体R和S异构体的混合物。其中作用更强的S异构体主要由CYP2C9代谢产生，而较弱的R异构体则由CYP1A2和CYP3A4代谢产生。利福平可使R型华法林的清除增加3倍，S型华法林的清除增加2倍[5]。研究表明，CYP酶的诱导是个相对漫长的过程，需要1～2周的时间最大化发挥诱导作用，由此产生的华法林剂量增加幅度为50%～400%[2-4]。该患者在服用华法林之前已使用利福平治疗约3个月，意味着利福平已最大程度地发挥诱导作用。综合既往文献报道，华法林与利福平联用时INR达标的时间为1～6个月不等。然而，先前的文献不鼓励一开始经验性地大量增加华法林剂量，因为患者之间的个体差异很大，并且有可能超过INR目标引起出血[4]。本病例中，华法林剂量由31.5 mg/周增加至73.5 mg/周，增幅为133.3%，与其他病例报道[3]一致，患者INR达标所需时间为2个月。

患者11月22日因抗结核方案调整，停用利福平，利福平的肝酶诱导作用将逐渐被消除，华法林的剂量再次面临调整。有病例报道在利福平停药后1周，不调整华法林剂量INR仍保持稳定，但在停药约2周时INR急剧增加，导致严重超过治疗目标值[5-6]。Yang等[9]观察到，在利福平停药后第4周，维持治疗性INR所需的华法林剂量总体平均减少了67%。是否在停用利福平时就应大幅度减少华法林用量？有研究表明在利福平停药后立即恢复使用利福平前华法林的剂量会导致亚治疗INR值[3]，这表明应逐渐减低华法林剂量。Krajewski等[4]报道停用利福平后，临床医师选择经验性地将华法林剂量减少30%，从而使接下来1周内最大限度地降低临界INR。本例患者在停用利福平第8天复查INR 2.83，经讨论，我们决定将华法林剂量减至8.25 mg/d，降幅为21.4%。随后根据INR调整华法林剂量。利福平停药后第14天，华法林剂量为6 mg/d，复查INR 2.26，随后继续监测INR，结果均达标并保持稳定。既往在利福平完全停药后，华法林剂量较使用利福平前有所增加，增幅为20%～50%不等[3-5]。本例患者在使用华法林前就已经使用利福平3个月，因此无法得知停用利福平后华法林剂量较使用利福平前是否有所增加。

综上所述，该病例反映了利福平对华法林的重要影响。在华法林与利福平同时给药期间及在停用利福平后，均应密切监测INR并及时调整华法林剂量，从而确保抗凝治疗的有效性与安全性。临床药师要全程参与患者的抗凝治疗方案的制定，并向患者进行用药监护及用药指导，从而更好地保证临床用药的安全性和有效性。