尪痹的中医证型与促炎因子的相关性研究进展

张瑀琼 崔宏伟 于蕾 李国华 吕新亮

1内蒙古医科大学，呼和浩特 010110；2内蒙古医科大学附属人民医院内蒙古自治区肿瘤医院科研部，呼和浩特 010020；3 内蒙古自治区中医医院药剂科，呼和浩特010010；4内蒙古自治区中医医院风湿免疫科，呼和浩特 010010

尪痹系风、寒、湿、热邪气客于皮肉筋骨血脉，或合于不同的时气，或内舍于五脏而出现的关节肿痛、沉重、游走窜痛，关节畸形甚则影响肢体功能致使生活不能自理的病症［1］。责其病机，本虚标实，本虚即自身正气亏虚，腠理不密，卫外不固，故导致外邪侵袭人体，标实即外邪入侵。近年来现代医家在中医辨证论治治则的指导下，结合临床经验对本病证型有了越来越全面的分型，尽管各自受地域及接触患者的影响致使分型不够全面，但每个医家对于本病的治法用药都值得后辈参考和研究。2018年出版了《类风湿关节炎病证诊疗指南》，将本病分为5种实证和3种虚证，为日后研究尪痹的学者提供了中医临床辨证分型及治疗参考的标准。尪痹即我们日常所说的类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA），是一种自身免疫疾病，同时也是导致人类残疾的一大原因。根据最新调查显示，本病在我国的发病率为0.42%左右，粗略计算患病人口在500 万左右。本病女性好发率高于男性，男女患病比率约为1：4，即每5 名类风湿关节炎患者中有4 名就是女性。其5年致残率为18.6%，15年致残率超过60.0%［2］。随着越来越多类风湿关节炎患者的发病，促炎因子成为了人们的研究内容，有干扰素-γ（IFN-γ）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素（IL）-1β、IL-6，趋化因子家族的IL-8、IL-17，IL-10 家族里的IL-22以及IL-12家族的IL-23等。尽管目前没有彻底治愈类风湿关节炎的特效药物和技术手段，但仍能通过探讨类风湿关节炎中医证型与促炎因子的关联性，为日后治疗本病提供相关指导。

尪痹的中医证型进展

尪痹，为痹症的一种，即现代医学的RA，主要症状为关节疼痛、肿胀、晨僵、沉重、游走窜痛、皮下无痛性结节，随着病程的发展，患者还会出现关节畸形和关节活动障碍，比如腕和肘关节强直、手指偏斜或手指畸形，甚则影响到肺和心脏等多种脏器［3］。尪痹之发生，责之外感风寒湿之邪日久以致肝脾肾虚损，外邪深入，精髓生化乏源，筋骨肌肉失养不荣则痛，痰瘀互结不通则痛。本病病程较长，病初因外邪相互作用致病故属实证，痹症日久伤气伤血，肝肾亏虚，加之痰瘀互结故呈虚实夹杂之证［4］。然因患者体质、病程长短及所处地域环境等不同，致其症状和证型也各不相同，临床辨证颇为复杂。对于尪痹的诊治，不同医家因临床见证不一故分型不一，遂多年临床用药经验亦有些微不同。临床辨证是中医治疗本病用药中至关重要的前提和依据，证型的辨别亦可体现出医者多年来对尪痹病程的认知和对病情的把握。尽管部分临床学者对本病的分型并不全面，但后辈学者仍能通过他们的辨证和经验用药对尪痹的治疗有一个系统学习。现将当代名医所分证型作出总结，见表1。

表1 尪痹的中医各家分型

综合上述各家所述，尪痹的病机其实不离风、寒、湿、热、痰、瘀、虚，其中虚可细分为气血亏虚或肝肾亏虚，尤以肾虚为主［9］。《内经》记载：“正气存内，邪不可干。”提示“虚”是首要的病理因素。而外邪中主要致病因素是“湿”［10］，其中《黄帝内经》记载：“地之湿气，感则害皮肉筋脉。”然本病病程较长，病情顽固，亦正如《临证指南医案》说道：“凡经主气，络主血，久病血瘀”，可知“瘀”是尪痹发病过程中至关重要的一大病理机制，也是很多患者发病后期共有的一大病理产物，这与相关分析结果一致［11］。本病的治疗难点在于早期诊疗，发病之初，若患者以为病小不及时就医，或接诊大夫因不了解风湿科疾病而误诊，都会导致病情不能及时控制愈发严重。故对于本病，倘若治疗及时并规范用药就能更早防止关节畸形及关节外损害［12］。基于尪痹病机复杂的特点，各医家结合多年临床经验在治疗中充分发挥中医辨证论治的优势，临床辨证越辨越细，临床疗效亦越来越好。中医治疗尪痹不可偏用一法，辨证准确才是用药精当之关键，因人制宜才是临床疗效的保证。

类风湿关节炎中的相关促炎因子

在类风湿关节炎中，细胞因子可反映该疾病的炎症活性［13］，所以观察并评估细胞因子水平对于类风湿关节炎中医理论的发展、疾病的控制及预后、中药处方的配伍与剂量有很大程度上的指导作用［14］。尽管RA 的发病机制眼下不是非常明确，但毫无疑问，细胞因子尤其是促炎因子可能在疾病的发展中起着极大作用，因为本病的特征性炎症即是因为促炎因子的表达高于抗炎因子，促炎因子与抗炎因子的平衡被打乱所以造成骨和软骨炎症［15］。促炎细胞因子在促进自身免疫性炎症中的作用已得到充分证实，其中IFN-γ 具有双重作用，促炎和抗炎［16］。除此之外，还有TNF-α、IL-1β等多个促炎因子共同作用。正因为患者体内促炎因子水平的上升，所以检测炎性细胞因子对RA的早期诊断非常有必要性［17］。现将与类风湿关节炎有关的促炎因子作图如下并作简单叙述（图1）。

图1 类风湿关节炎中的相关促炎因子

IFN-γ 是具有双向调节作用且参与RA 发病的细胞因子，既可促进炎症进展，又可抑制骨破坏。同时刺激Th1 细胞效应细胞发育，促进B 细胞成熟、抗体产生、同型抗体转化为Th1 细胞相关抗体，促进抗原呈递，增强细胞间黏附因子1 的表达，促进炎症发展，同时还可以通过调节血管细胞黏附因子1 改变血管通透性，将炎症细胞释放到关节炎症区域［18］。TNF-α 被认为是主要的促炎因子，它不仅可促进白细胞聚集，还可激发其他种类促炎因子的释放引发炎症。另外还可刺激内皮细胞产生破骨细胞因子从而造成骨质的破坏［19］。

IL-1β 是白细胞介素-1 家族的一员，IL-1β 参与RA 发病的途径有两种：（1）刺激破骨细胞大量产生直接致使关节破坏。（2）通过刺激促炎因子分泌间接引发本病［20］，有研究表明IL-1β 可能是RA 的全球标志物［21］。IL-6 是一种复杂的促炎因子，一方面可以募集中性粒细胞形成滑膜炎症，另一方面又促进破骨细胞的成熟导致关节破坏。IL-6∕sIL-6R 复合物也可增加血管内皮生长因子的表达和骨吸收，进而导致血管翳形成［22-23］。IL-8，又称趋化因子-8（CXCL-8），是一种炎性趋化性因子［24］，它可以协同免疫复合物等其他趋化蛋白来募集大量的中性粒细胞进入关节中发挥作用，同时也是一种有效的血管生成因子。目前趋化因子备受关注，有希望作为治疗靶点。IL-17存在于少数患者的滑膜中，可通过刺激IL-1β、TNF-α 和其他炎症因子的释放，从而间接产生炎性反应［25］。IL-22 与IL-17 一样，也可以激活成纤维样滑膜细胞产生破骨细胞活化因子。IL-23隶属IL-12家族，IL-12家族是一组在T细胞分化和炎症中具有重要作用的细胞因子，主要通过IL-17 和Th17 细胞发挥作用从而突出IL-23 在本病炎症方面和破坏方面必不可少的作用［26］。

各中医证型与相关促炎因子的关系

在治疗RA中，祖国医学和现代医学因为理论不同导致诊疗疾病的切入点不同，中医在“辨证论治”的基本原则下，根据证型的不同从疾病的“因”出发予以不同方药用以扶正祛邪治疗疾病，西医根据疾病发病过程中出现的促炎因子从疾病的“果”出发以控制炎症缓解症状。在治疗的过程中，越来越多医家发现结合了中医辨证论治的基础治疗可使临床疗效进一步提升［27］。这就是人们不断探究中医的证型与西医的促炎因子在疾病发展过程中相关性的重要原因。尪痹各中医证型与相关促炎因子的关系可见表2。

表2 各中医证型与相关促炎因子的关系

综上所述，患者血清中炎症因子浓度因其证型不同表达量亦不相同，但无疑均是风湿热痹型中的炎症因子浓度最高，寒湿痹阻型次之。说明尪痹发病初期因正气尚存，正邪交争剧烈，因此可表现出关节的红肿热痛，这都源于高度活跃的促炎因子，而患病后期机体正气亏虚无力抗邪外出，所以表现出炎症因子浓度相对下降。探讨中医证型与炎症因子的相关性，意义有三：其一，根据促炎因子浓度可初步分辨出患者发病阶段目前处于中医何种证型，亦可根据中医四诊合参辨出证型推断其促炎因子水平高低程度。其二，促炎因子的高低对中医在治法用药上有一定的指导作用，促炎因子浓度最高时需以清热利湿祛风通络为法，即重在清，炎症因子浓度相对较低则以补气补血调补肝肾为法，即重在补。其三，可根据中医证型所对应的中药复方或成方对促炎因子抑制程度的大小，来判定临床选方的有效性，亦可通过比较中西医联合用药和西医单独用药下促炎因子浓度的改变来突出中药治疗的独特优势。

小结

根据现有文献有关尪痹中医证型与促炎因子表达的相关文献，了解到促炎因子的浓度因其证型不同而导致表达与活动有差异，说明尪痹的中医证型与促炎因子有一定关系。然中医各家因辨证思维不一遂对本病的辨证分型见解不同，加之中医用药治疗需因人、因时、因地制宜，所以无法对中药复方之间的临床疗效做出进一步比较。尽管在辨证分型上无法统一，但中药治疗尪痹却越来越受到人们的重视，不同于糖皮质激素等西医药物，传统中药在治疗尪痹时除了缓解症状控制病程发展外，还避免了西药的不良反应［32］。若能将更多促炎因子引入到尪痹不同证型的研究中，将从微观角度对本病证型有更大程度认知，也能更进一步为中医辨证分型提供客观化依据，为中医治疗本病或中西医联合用药提供具体化指导。