小青龙汤联合督脉灸治疗痰湿内蕴型肺癌咳嗽疗效及对疼痛、炎症反应、生活质量的影响

张永强，刘 梅，罗梓桓

(绵阳市中医医院，四川 绵阳 621000)

原发性支气管肺癌(简称肺癌)是指发生于各级支气管上皮细胞及细支气管肺泡上皮细胞的恶性肿瘤，患者以咳嗽、咳血痰、胸痛、发热等症状为主，其中又以咳嗽症状最为突出，咳嗽病程长、易反复、难控制，严重影响患者的生活质量[1]。据统计，约54%的肺癌患者出现严重咳嗽症状，肿瘤病情经过控制后，仍有23%的患者咳嗽症状无法缓解[2]。肺癌患者咳嗽的发病机制较为复杂，目前主要认为与炎性反应增强、肿瘤阻塞、肿瘤刺激等因素有关。白细胞介素-6(IL-6)是重要的促炎细胞因子，其水平升高可加剧气道炎症损伤；肿瘤坏死因子-α(TNF-α)是由单核细胞和巨噬细胞分泌的免疫反应调节因子，可诱导中性粒细胞黏附到气道内皮细胞上，从而刺激机体气道炎症反应，加重组织炎症损伤[3]。西医治疗肺癌咳嗽主要为控制肿瘤进展的同时应用化痰镇咳药、糖皮质激素、抗菌药物等对症治疗。复方磷酸可待因是常用的镇咳、镇痛药物，对于剧烈的干咳有明显抑制作用，但是易出现变态反应、皮肤黄染、成瘾依赖性等多种不良反应[4]。我国中医学中无肺癌咳嗽病名，根据其临床表现可归纳到“咳嗽”范畴。中医治疗本病具有多靶点、多途径的优势，尤以中药、针刺治疗成为研究重点[5]。小青龙汤源于《伤寒论》，具有解表散寒、温肺化饮的功效，是古今用于治疗咳嗽的经典方剂。督脉灸属于针刺疗法的一种，又称“铺灸”“长蛇灸”，通过艾灸患者督脉，可调节机体免疫功能，并通过振奋机体阳气达到防治疾病的目的。本研究观察了小青龙汤单用及与督脉灸联合应用治疗痰湿内蕴型肺癌咳嗽的临床疗效及对患者疼痛程度、炎症反应和生活质量的影响，旨在为肺癌患者提供更多的治疗方式和选择。

1 资料与方法

1.1诊断标准 符合《2020年CSCO小细胞肺癌诊疗指南》[6]或《非小细胞肺癌诊疗指南》[7]诊断标准，并经组织形态学确诊为小细胞肺癌或非小细胞肺癌。中医辨证参考《恶性肿瘤中医诊疗指南》[8]痰湿内蕴型肺癌和《咳嗽中医诊疗专家共识(2011版)》[9]咳嗽的诊断标准，证见咳嗽痰多，痰白黏腻或稠厚或稀薄，胸闷，脘腹痞满，纳差，舌苔白腻，脉濡滑。

1.2纳入标准 符合上述中医和西医肺癌诊断标准，且合并咳嗽，中医辨证为痰湿内蕴型；KPS评分≥70分；年龄18～75岁；患者生命体征平稳，认知功能正常且能配合治疗。

1.3排除标准 临床诊断不明确者；继发性肺癌及其他原因导致咳嗽者；生命体征不稳定者；呼吸衰竭者；难以进食者；因体能状态差无法顺利完成督脉灸者；有严重心、肝、肾等基础疾病者；妊娠及哺乳期妇女；对复方磷酸可待因过敏者；精神疾病，无法正常交流者；不能遵医嘱者；对督脉灸恐惧或抗拒者。

1.4一般资料 入选2020年3月—2021年6月在绵阳市中医医院呼吸科治疗且符合上述标准的痰湿内蕴型肺癌咳嗽患者90例，按照随机数表法分为3组：对照组30例，男23例，女7例；年龄51～73(61.3±9.6)岁；非小细胞肺癌24例，小细胞肺癌6例。观察A组30例，男22例，女8例；年龄54～75(62.6±8.3)岁；非小细胞肺癌25例，小细胞肺癌5例。观察B组30例，男22例，女8例；年龄50～74(60.5±10.1)岁；非小细胞肺癌24例，小细胞肺癌6例。3组患者年龄、性别、肺癌分类比较差异均无统计学意义(P均>0.05),具有可比性。本研究经绵阳市中医医院伦理委员会审查通过(2021KL-15)。

1.5治疗方法 对照组给予复方磷酸可待因口服溶液(南京星银药业集团有限公司，国药准字H20057395，规格：100 mL中含磷酸可待因0.2 g，盐酸异丙嗪0.125 g)口服，10 mL/次，3次/d。观察A组在对照组治疗基础上给予小青龙汤免煎颗粒(广东一方制药有限公司)冲服，组方：麻黄10 g、桂枝10 g、白芍10 g、五味子15 g、干姜10 g、细辛5 g、半夏20 g、炙甘草10 g，1剂/d，分早晚2次服用。观察B组在观察A组治疗基础上给予督脉灸治疗，患者取俯卧位，暴露背部，对脊柱(督脉所在位置)及距其17 cm范围的两侧皮肤消毒；先铺督灸粉，再覆以桑皮纸，将3 kg生姜去皮、切丁、粉碎，滤去姜汁，把姜泥平铺于治疗巾上，摆放成长度与脊柱相当、宽10 cm、高5 cm左右的柱形姜带；将备好的艾绒均匀铺于姜带上，点燃艾绒待其自然燃尽，注意保暖并预防艾绒洒落烫伤；灸毕，移去姜泥和艾灰。3组均治疗2周后进行疗效评定。

1.6观察指标

1.6.1咳嗽严重程度评分 分别于治疗前后记录由患者根据自己前24 h的咳嗽症状对照积分表进行判断的分值：总积分=日间积分+夜间积分，所得评分越低症状越轻。日间咳嗽症状积分评价标准:0分表示无咳嗽，1分表示偶有短暂咳嗽，2分表示频繁咳嗽及影响日常活动，3分表示因咳嗽严重影响夜间睡眠。夜间咳嗽症状积分评价标准:0分表示无咳嗽，1分表示入睡时短暂咳嗽或偶有夜间咳嗽，2分表示因咳嗽轻度影响夜间睡眠，3分表示频繁咳嗽及严重影响日常活动。

1.6.2咳嗽视觉模拟评分 分别于治疗前后应用视觉模拟量表(VAS评分)评价3组患者咳嗽症状，VAS评分采用线性计分法，患者根据自身症状轻重在0～100 mm的直线上划分标记，评分范围0～100分，0刻度表示无症状，100刻度表示咳嗽的最严重程度，数值越大咳嗽程度越严重。

1.6.3疼痛评分 分别于治疗前和治疗后应用疼痛数字评分法(NRS评分)对3组患者疼痛程度进行评分，0～10代表不同程度的疼痛，评分越高疼痛越严重。疼痛程度分级标准：0分为无痛；1～3分为轻度疼痛，睡眠不受影响；4～6分为中度疼痛，睡眠受影响；7～10分为重度疼痛，严重影响睡眠。

1.6.4炎症相关指标 分别于治疗前后晨起抽取患者静脉血，应用全自动血液细胞分析仪(北京宝灵曼阳光科技有限公司，型号：BM830)检测2组患者白细胞(WBC)计数、中性粒细胞百分比(NEUT%)、中性粒细胞绝对值(NEUT)，应用全自动生化分析仪(美国强生公司，型号：VTTROS 305)测定2组患者血C反应蛋白(CRP)、IL-6、TNF-α水平，应用降钙素原免疫荧光定量检测仪测定降钙素原(PCT)水平。

1.6.5生活质量 分别于治疗前后应用莱赛斯特咳嗽量表(LCQ评分)对3组患者生活质量进行评分，包括社会、心理、生理3方面，由19个问题组成，每个问题由7级评分组成，总分为3～21分，所得评分越低生活质量越高。

1.6.6咳嗽治疗效果 参考《24个专业105个病种中医诊疗方案(试行)》[10]制定疗效评定标准。痊愈：咳嗽症状完全消失，咳嗽严重程度评分和咳嗽VAS评分为0分；显效：咳嗽症状明显减轻，咳嗽严重程度评分较治疗前减少≥3分,VAS评分下降≥50%；有效：咳嗽症状减轻，咳嗽严重程度评分较治疗前减少1～2分,咳嗽VAS评分下降25%～50%；无效：咳嗽症状无改善或加重,咳嗽严重程度评分和咳嗽VAS评分无变化或增加。总有效率=(治愈+显效+有效)例数/总例数×100%。

1.6.7安全性 记录3组患者治疗过程中不良反应发生情况。

2 结 果

2.13组患者咳嗽严重程度评分、咳嗽VAS评分、NRS评分比较 3组患者治疗前咳嗽严重程度评分、咳嗽VAS评分、NRS评分比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；3组患者治疗2周后上述评分均明显低于治疗前(P均<0.05)，且观察B组均明显低于其他2组(P均<0.05)，观察A组均明显低于对照组(P均<0.05)。见表1。

2.23组患者WBC、NEUT%、NEUT比较 3组患者治疗前WBC、NEUT%、NEUT比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；3组患者治疗2周后上述指标均明显低于治疗前(P均<0.05)，且观察B组均明显低于其他2组(P均<0.05)，观察A组均明显低于对照组(P均<0.05)。见表2。

表1 3组痰湿内蕴型肺癌咳嗽患者治疗前后咳嗽严重程度评分、咳嗽VAS评分、NRS评分比较分)

2.33组患者CRP、PCT、IL-6、TNF-α比较 3组患者治疗前CRP、PCT、IL-6、TNF-α水平比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；3组患者治疗2周后上述指标水平均明显低于治疗前(P均<0.05)，且观察B组均明显低于其他2组(P均<0.05)，观察A组均明显低于对照组(P均<0.05)。见表3。

表2 3组痰湿内蕴型肺癌咳嗽患者治疗前后WBC、NEUT%、NEUT比较

表3 3组痰湿内蕴型肺癌咳嗽患者治疗前后血清CRP、PCT、IL-6、TNF-α水平比较

2.43组患者LCQ评分比较 3组患者治疗前LCQ评分中社会、心理、生理评分及总分比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；3组治疗2周后上述各项评分均明显低于治疗前(P均<0.05)，且观察B组均明显低于其他2组(P均<0.05)，观察A组均明显低于对照组(P均<0.05)。见表4。

表4 3组痰湿内蕴型肺癌咳嗽患者治疗前后LCQ评分比较分)

2.53组患者咳嗽治疗效果比较 对照组治疗总有效率为63.4%(19/30)，观察A组治疗总有效率为80.0%(24/30)，观察B组治疗总有效率为90.0%(27/30)，观察B组治疗总有效率明显高于其他2组(P均<0.05)，观察A组明显高于对照组(P<0.05)。见表5。

表5 3组痰湿内蕴型肺癌咳嗽患者治疗2周后咳嗽治疗效果比较 例(%)

2.63组患者不良反应发生情况比较 3组治疗2周后，对照组2例出现轻微变态反应，观察A组3例出现恶心、呕吐，观察B组1例出现轻微变态反应，对症处理后均未出现严重不良反应，3组不良反应发生情况比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨 论

肺癌咳嗽大多迁延难愈，炎症反应是咳嗽产生的重要病理基础。IL-6作为一种促炎因子，其表达水平的升高可促进肝脏产生急性炎症蛋白，提高血管细胞黏附分子-1、细胞间黏附分子-1的表达,进而诱导炎症细胞聚集黏附，最终加重呼吸道炎症损伤[11]。TNF-α是巨噬细胞分泌的多肽类物质,其对血管内皮细胞具有破坏作用，能诱导炎症介质表达。IL-6和TNF-α通过介导免疫-炎症反应，进而损伤气道上皮细胞，同时气道内皮细胞表达黏附分子被激活，从而产生一系列的炎症反应，加之肿瘤分泌的前列腺素类物质、组胺、缓激肽类等炎性介质，最终提高咳嗽感受器的敏感性，导致频繁咳嗽[12]。此外，中性粒细胞是重要的呼吸道炎症细胞，通过非特异性的炎症反应损伤气道上皮细胞和增加血管通透性，继而使呼吸道分泌物增多，诱发咳嗽产生。因此，在肺癌咳嗽治疗中抑制炎症反应尤为重要。

复方磷酸可待因是最常用和研究最广的中枢性镇咳药，对延髓咳嗽中枢有选择性抑制作用，镇咳作用强而迅速，也存在一定镇痛作用，是目前西医治疗肺癌咳嗽的主要用药。但是该药属成瘾性中枢性镇咳药，大多数患者服用后存在明显的成瘾性，并且易出现恶心、便秘、心率异常等多种不良反应，甚至长期服用后出现耐药性。

中医学中对相关肺癌咳嗽辨证论治体系完备、历史悠久，目前临床医家积极应用中医药治疗本病。肺癌咳嗽属于中医学“咳嗽”范畴，《医学心悟》云：“阴脏者阳必虚，阳虚者多寒。”阳虚温煦不足，气化失常，水液代谢障碍，导致水湿、痰饮等寒性病理产物积聚；阳虚之体易生寒湿，寒湿为阴邪，易伤阳气，造成痰湿阻滞。《经方温化发微》认为人体致癌的环境就是“寒、湿、瘀”，从而提出“温阳、化湿和活血”以改变致癌的内环境，治则为温肺化饮兼解表。小青龙汤具有解表散寒、温肺化饮的功效，主治外寒里饮证。《伤寒论》载“伤寒表不解，心下有水气，呕，发热而咳，或渴，或利，或噎，或小便不利，少腹满，或喘者，小青龙汤主之”和“伤寒，心下有水气，咳而微喘，发热不渴，服汤已，渴者，此宽去欲解也，小青龙汤主之”。张培旭[13]研究发现，小青龙汤可以抑制肺癌 H292细胞活性，并具有剂量依赖性，还可降低炎症状态下肺癌H292细胞分泌黏蛋白-黏液素5AC(MUC5AC)，同时减少炎症细胞因子IL-8、TNF-α的释放，最终减轻炎症反应。小青龙汤方中麻黄辛、微苦、温，归肺经、膀胱经，具有发汗解表、宣肺平喘、利水消肿之功。《本草正义》：“麻黄轻清上浮，专疏肺郁，宣泄气机，是为治感第一要药，虽曰解表，实为开肺，虽曰散寒，实为泄邪，风寒固得之而外散，即温热亦无不赖之以宣通。”现代药理学研究表明，麻黄含有碱类、挥发油、多糖等多种有效成分，具有利尿、平喘、免疫抑制、抗氧化及抗病毒等作用[14]。一项网络药理学研究表明，麻黄抗炎存在多分子、多靶点、多通路的作用机制，麻黄可能通过调控IL-6、细胞凋亡通路、TNF信号通路等干预体内多种生物过程的方式发挥抗炎作用[15]。桂枝辛甘、温，入膀胱、心、肺经，具有发汗解表、散寒止痛、通阳化气之功，《本草经疏》载：“实表祛邪，主利肝肺气，头痛，风痹，骨节挛痛。”现代药理学研究表明，桂枝含有桂皮醇、桂皮醛、桂皮酸等多种有效成分，可解热、镇痛、抑菌、抗病毒、扩血管、抗氧化、利尿[16]。麻黄、桂枝相须为君，发汗散寒以解表邪，发卫气之闭以开腠理，透营分之郁以畅营阴，且麻黄能宣发肺气而平喘咳，桂枝化气行水以利里饮之化。一项小鼠实验表明，麻黄-桂枝组合可通过抑制TNF-α、IL-6等多种炎症细胞因子和促炎介质mRNA的过度表达以减轻炎症反应，并通过调控核因子-κB(NF-κB)信号通路和丝裂原活化蛋白激酶(MAPKs)信号通路中多种分子的磷酸化来发挥抗炎作用，最终起到炎症保护作用[17]。干姜、细辛为臣，温肺化饮，兼助麻、桂解表祛邪。然而素有痰饮，脾肺本虚，若纯用辛温发散之品，恐耗伤肺气，故佐以五味子敛肺止咳、芍药和养营血。五味子与芍药配伍，一散一收，既可增强止咳平喘之功，又可制约诸药辛散温燥太过之弊；散中有收，开中有合，使风寒解，水饮去，宣降复，则诸症自平。半夏燥湿化痰，和胃降逆，亦为佐药。炙甘草兼为佐使之药，既可益气和中，又能调和辛散酸收之品。

督脉灸属于隔物灸的一种，集艾灸、生姜、督脉三者之力，可激发出人体自身的阳气，又将这种温热，通过经络系统传递到全身，恢复人体的自愈力，具有作用广泛、火力足、温通力强等优点。取穴从大椎穴至腰俞穴，可通络止痛、补阳壮督、强身健体。督脉属奇经八脉之一，行背部正中，与手足三阳经及阳维脉交会，总督一身之阳经，故称为“阳脉之海”。中医认为，气血调和，则百病无所生，肺虚伤肾，肺肾功能与督脉密切相关。督脉为阳脉之海，可敷布命门之火，温煦脏腑督脉，可达到补脾益肺的目的。《素问·骨空论》曰:“灸寒热法， 先灸项大椎，以年为壮数；次灸橛骨，以年为壮数。”大椎乃三阳、督脉之会，腰俞为腰部阳气的栋梁支柱，故督脉灸的施术部位常常选取督脉正中线上自大椎穴至腰俞穴止，督脉灸有一定的铺灸宽度，所以也包括了膀胱经多处背俞穴，共同发挥益肾通督、温阳散寒的功效，调整相应脏腑功能。徐金兰[18]应用穴位贴敷和针灸刺激咳嗽变异性哮喘患者的大椎穴、膈俞穴、脾俞穴等多个督脉穴位，可有效降低TNF-α水平，临床疗效显著。艾叶辛香，为通十二经的药物，调理气血运行，治百病。正如《本草纲目》记载:“艾叶苦辛，生温，熟热，纯阳之性，能回垂绝之阳，通十二经，走三阴，理气血，逐寒湿……以之灸火，能透诸经而除百病。”陈露等[19]应用督脉灸联合常规西医治疗43例肺癌咳嗽患者，可有效降低VAS评分、LCQ总分，优势明显。

本研究结果发现，治疗后观察B组与观察A组和对照组相比，咳嗽严重程度评分、咳嗽VAS评分、NRS评分、LCQ评分和WBC、NEUT%、NEUT、CRP、PCT、IL-6、TNF-α水平更低，且观察B组较观察A组低，且观察B组总有效率更高。表明小青龙汤联合督脉灸治疗痰湿内蕴型肺癌咳嗽不仅可以有效缓解咳嗽症状，且可有效减轻炎症反应，提高患者生活质量，值得临床推广应用。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。