SMN1基因7号外显子纯合缺失致新生儿期发病的脊髓性肌萎缩症一例

梁晓冰，敖当，林少珠，蔡娜莉，刘玲

广东医科大学附属医院儿童医学中心，广东 湛江 510180

脊髓性肌萎缩症(spinal muscular atrophy，SMA)是目前致死的最常见的常染色体隐性遗传性肌肉疾病之一，好发人群为婴幼儿[1]，由突变的运动神经元存活基因1(SMN1)导致，该疾病在新生儿发病率1/10 000～1/6 000，在人群中的突变基因携带率为1/72～1/47，且不同的种族间的基因携带率具有差异性。主要表现为肌无力和肌肉萎缩，具有进行性、对称性、肢体近端为主的特点。SMA根据发病时间及病程分为Ⅰ～Ⅳ型，各个表型均与SMN1基因外显子7的纯合缺失密切相关(占SMA 患者的95%)。由于SMA具有临床表现复杂、基因拷贝数变化大以及在人群中的携带率较高等多种特点，因此在SMA的早期诊断、遗传咨询、预防和治疗中存在较大的困难[2]。现报道我院新生儿科收治的1例SMA患儿，以加深临床医师对该病的了解。

1 病例简介

患儿，女，23日龄，因“四肢无力23 d”于2020年12月就诊于广东医科大学附属医院。G1P1，胎龄40 周，出生体质量2.5 kg。出生后医生即发现患儿四肢无力，可见肌肉轻微收缩，但肢体不能在床上平行移动，痛觉反应减弱。出生史无特殊，否认双亲近亲婚配，否认遗传学病家族史；其母亲无妊娠合并症；双亲均无烟酒史。查体：神志清楚，精神反应可，前囟约1.5 cm×1.5 cm，平软，无特殊面容，双手呈爪形手(图1)，双上肢近端肌力约Ⅰ级，远端肌力约Ⅱ级，双下肢近端肌力约Ⅰ级，四肢近端肌肉松弛，肌张力低。原始反射正常。辅助检查：双耳听力通过。肌电图(EMG)：左右胫前肌、腓肠肌内侧头放松状态下呈电静息，轻收缩时运动单位时限正常范围内，募集反应减弱，呈混合相。提示左右尺神经、正中神经、腓总神经、胫神经受损。脑电图：各区以5～20 μv，慢波活动为背景，夹杂少许低波幅快波，左右大致对称，未见明显发作波。头颅磁共振未见异常。基因检测：取先证者及其双亲的外周血，进行了家系增强全外显子组全谱检测，并对临床相关的点突变、拷贝数变异和片段缺失进行了解析。检测到先证者存在一个拷贝数变异(图2)：SMN1基因第7号外显子纯合缺失，该纯合缺失片段包含SMN1基因，与脊髓性肌萎缩4型(AR)、脊髓性肌萎缩3型(AR)、脊髓性肌萎缩2型(AR)、脊髓性肌萎缩1 型(AR)相关。诊疗及随访：本案例患儿为新生儿期起病，生后即发现四肢肌力、肌张力明显低下。查体四肢肌力1～2 级，肌张力低，腱反射明显减弱，病理征阴性，深、浅感觉减弱，肌电图提示左右正中神经、尺神经、胫神经、腓总神经受损。基因检测发现该患者SMN1 基因外显子7 纯合缺失。根据SMA的诊断标准，该患儿诊断SMN1 型明确。该患儿出院后未予特殊处理，定期随访，患儿四肢无力呈进行性加重，生长发育迟缓，早期可自行吃奶，后期多次因呛奶致吸入性肺炎于当地医院治疗，患儿于2021年3月因呼吸衰竭而死亡。

图1 爪形手(双侧，箭头所示)

图2 先证者测序图

2 讨论

该患者无明显家族史，在神经遗传病中，追溯常染色体隐性遗传家族史存在较大困难，其双亲为致病基因携带者可不发病，该患儿为新生儿，遗传图谱难以绘制(因费用问题，该患儿父母未完成家系检测)。脊肌萎缩症是一种常染色体隐性遗传性肌肉疾病，主要由位于染色体5q13.2 上的生存运动神经元基因1(SMN1)突变导致[3]。主要由于脊髓前角细胞退化导致对称性肌萎缩、肌无力；其中，最常见的突变是7 号外显子的纯合缺失[4]，导致SMN蛋白缺失[3]、神经细胞萎缩并最终死亡。因相关基因所位于的染色体区域内结构多变，伪基因簇和重复序列较多，容易导致该结构异常，从而增加缺失或转变的次数，故对应的SMN1基因拷贝数组合更为繁杂。其中，SMN1 与SMN2 为两个高度同源基因，前者是致病基因，后者是修饰性基因，SMA患者大部分因SMN1 基因(以第7号和8号外显子为主)纯合缺失所致，少数是因为SMN1基因转化SMN2 基因或SMN1 杂合缺失、点突变所致。SMA根据发病时间及临床表型可分4型：1型、2型、3型及4型，其中前3 型为儿童型。脊髓性肌萎缩症1 型(spinalmuscular atrophy-1；SMA1；OMIM：253300)：患者常在生后前几个月内起病，主要临床特征为生长发育迟缓，抬头不稳，四肢及躯体出现严重肌张力减退并呈现肌萎缩的症状，腱反射消失、呼吸费力和吞咽困难等。患者常于2岁前死于肺部感染或呼吸衰竭。脊髓性肌萎缩症 2 型(Spinalmuscularatrophy-2；SMA2；OMIM：253550)常在2岁至成年早期发病，肌电图提示神经源性异常；主要临床表现为患者能独坐，但不能行走；常在青春期时死于呼吸困难。脊髓性肌萎缩症3 型(Spinalmuscularatrophy-3；SMA3；OMIM：253400)通常在18 个月以后发病。肌电图提示慢性病变。主要表现为患者通常可独坐，可独立行走；早期可自己行走，但常常跌倒和行走困难(如爬楼梯)，并渐渐失去行走的能力；后期出现脊柱后凸、相关关节劳损，该患者寿命可正常。脊髓性肌萎缩症4 型(Spinalmuscularatrophy-4；SMA4；OMIM：271150)通常在35 岁(20～60 岁)发病；肌电图表现为慢性病变；主要临床表现为部分患者出现小腿肥大，仅存在较小的运动障碍，不累及呼吸系统，该患者寿命正常。

SMA的诊断主要通过临床表现诊断、分子诊断及产前诊断。其中临床表现诊断主要以病例特点、症状体征及辅助检查这3个方面为主：①病例特点，表现为进行性、进行性、以肢体近端为主的肌萎缩与肌无力；②症状体征，肌肉震颤、脊柱后凸等；③辅查，包含实验学检查、神经肌电图、肌肉组织活体检测等。血清肌酸激酶(CPK)检测：SMA Ⅰ型、Ⅱ型均无明显的改变。SMA Ⅲ型CPK 可进一步增高，并随着肌肉的损害程度而进一步加重，后期肌肉萎缩严重时其水平开始出现降低。神经肌电图：提示神经源性广泛性受损。肌活检：大部分肌纤维出现萎缩，呈束性改变，萎缩的肌纤维体积明显减小，在萎缩肌群中可见肥大肌纤维。组化染色提示Ⅰ型、Ⅱ型肌纤维呈簇集改变，两者均萎缩，后者为主。分子诊断为诊断SMA Ⅰ型基因7号外显子缺失的遗传检测首选方法。临床上疑似SMA 或诊断为SMA 的患者均需予基因检测，且患者父母也需进行SMA携带者检测。对于产前诊断，以下均一定是以先证者遗传学诊断已明确为基础：①双亲均为SMA Ⅰ突变的携带者；②一方是SMA患者，另一方是携带者；③双亲的基因结果为携带者与否，以上情况如下次生育时均需予产前诊断。

从脊肌萎缩症的第一次报道开始，目前虽然已有百余年的历史，但治疗效果明显欠佳。其治疗主要包括一般治疗和药物治疗。对于一般治疗，加强护理，尤其是呼吸道的管理，在延缓患儿病情、提高生活质量、延长寿命中扮演着重要角色。大部分患儿死于呼吸道感染，这些患儿常在发病后期由于严重的肌萎缩致无法正常吞咽，容易引起胃食管反流，导致吸入性肺炎。在此期间，需及时予相关的抗生素治疗，加强呼吸道管理，其中预防接种也能较好地阻止肺部感染，必要时可能需要提供一定的呼吸支持(包括机械通气、气管切开等)[5]。康复治疗(如游泳、矫正体态等)也存在一定的疗效。对于药物治疗，在1990 年之前，由于尚未有确定的分子靶向，其临床经验不足，其试验大部分涉及用于缓解疾病症状的药物，部分研试验在以肌无力为主的其他疾病(包括ALS、肌营养不良症)中展现出催人奋进的成果。随着SMA 的遗传机制的逐渐阐明，为应用增加SMN 蛋白表达的方法治疗SMA 提供了分子学理论基础[6-8]。近年来，SMA 的药物治疗取得极大进展[4，8]，反义寡核苷酸如Nusinersen 是第一种靶向中枢神经系统的新的基于寡核苷酸的药物[10-11]。当前，诺西那生钠用于鞘内注射治疗SMA，该方法刚起步[12]，美国FDA 于2020 年8 月7 日批准基因泰克公司(Genentech，Inc.)新药 Evrysdi(risdiplam)用于 2 个月龄及以上儿童治疗SMA，这是目前FDA 批准的第2 种用于治疗SMA 的药物，也是FDA 批准的第1 种用于治疗SMA 的口服药物。其中，AAV9-SMNI(称为ZolgenSMA)该基因疗法已成为神经肌肉疾病的首个有效疗法，患儿的寿命和运动功能显著提高(直到4年)[8]。但由于这些药物价格昂贵，很多家庭均不能承受，目前仍然以对症治疗为主。该药物的发现为SMA 的药物研发奠定了良好的基础，相信在不久的将来，该病可以被广泛的治疗，造福更多家庭并减轻社会负担[13-14]。

综上所述，SMA 是一种以脊髓前角细胞退化所致的进行性肌肉无力和萎缩为特点、常染色体隐性遗传的神经肌肉性疾病，由于相对罕见，目前依靠临床表现、肌电图检查、肌肉活检、基因检测等手段明确诊断[15]，发病率和死亡率较高，尤其是新生儿，其预后极差。因此，产前基因检测很有必要，主要集中在孕10～12 周和孕18～22+6周，分别对绒毛和羊水进行检测[16]，其目的是降低该患儿的出生率，减轻家庭痛苦和经济损失，减轻社会重担[17]。为了进一步降低该病的死亡率，目前仍需要更多的临床试验进一步证实相关的药物治疗效果，并希望在不久将来能得到广泛应用。