2例Gilbert综合征患儿临床特点及基因突变分析

王震，吴成，龙云，张茂燕，戴晴，张猛

1 安徽省儿童医院消化内科，合肥230051；2 安徽医科大学第一附属医院脊柱外科

先天性非溶血性黄疸症（Gilbert 综合征，GS）是一种遗传性胆红素代谢障碍疾病，其临床症状轻微，无明显溶血证据及其他肝内外表现，大多数患者预后良好［1］。由于GS 临床表型缺乏特异性且临床医生对其认识不足，因此易误诊为肝细胞性黄疸、梗阻性黄疸、溶血性黄疸、母乳性黄疸、感染所致黄疸甚至肿瘤性疾病，故临床早期识别及诊断尤为重要。本研究通过对2 例婴儿期即确诊为GS 的患儿进行回顾性分析，旨在提高临床医生对GS 的认识，提高对胆红素升高相关疾病的鉴别诊断水平。

1 资料分析

1.1 临床资料 病例1，男，1 个月6 天龄，系其母第一胎第一产，足月顺产，否认窒息抢救史，出生时体质量2 650 g，出生后母乳喂养。患儿出生第6 天即出现皮肤黄染，予以照蓝光及茵栀黄口服后黄疸有所好转，后因黄疸反复在安徽省儿童医院消化内科住院治疗。患儿入院诊断为高胆红素血症，予以保肝退黄及促进肠肝循环等干预，黄疸明显减轻。入院查体：神志清楚，精神反应尚可，全身皮肤及巩膜中度黄染，腹软，全腹触之无哭闹，肝脏肋下约1.8 cm，质软，脾脏肋下未触及，心肺检查无明显异常。生化检查：总胆红素（TBIL）231.1 μmol/L（正常范围2 ～21 μmol/L），直接胆红素（DBIL）16.6 μmol/L（正常范围0～8 μmol/L），间接胆红素（IBIL）214.5 μmol/L（正常范围2 ～18 μmol/L），ALT 9 IU/L（正常范围7 ～30 IU/L），AST 38 U/L（正常范围14 ～44 IU/L），γ-谷氨酰转肽酶（γ-GGT）38 IU/L（正常范围5 ～19 IU/L）。其他相关实验室检查及肝胆胰脾B 超检查均未见明显异常。患儿父母非近亲结婚，身体健康，否认家族史。病例2，女，2 个月7 天龄，系其母第二胎第二产，足月剖宫产，否认窒息抢救史，出生时体质量3 350 g，出生后母乳喂养2 个月，现人工喂养。患儿出生第7 天即出现皮肤黄染，在当地医院予以药物治疗（具体药物及疗程不详），后因“皮肤黄染2 个月”住院治疗。患儿入院诊断为高胆红素血症，予以保肝退黄及促进肠肝循环等干预，黄疸明显减轻。入院查体：神志清楚，精神反应尚可，全身皮肤及巩膜轻度黄染，腹软，全腹触之无哭闹，肝脏肋下约2.0 cm，质软，脾脏肋下未及，心肺检查无明显异常。生化检查：TBIL 110.7 μmol/L，DBIL 16.2 μ mol/L，IBIL 94.5 μ mol/L，AST 21 IU/L，ALT 42 U/L，γ -GGT 68 IU/L。其他相关实验室检查及肝胆胰脾B 超检查均未见明显异常。患儿父母非近亲结婚，患儿有一个3 岁哥哥，均身体健康，否认家族史。

1.2 遗传学分析 为进一步分析2 例患儿“高胆红素血症”致病因素，对患儿及其父母进行全外显组家系检测（trio-WES），经患儿父母签署知情同意书及安徽省儿童医院伦理委员会审批后，分别采集患儿及其父母外周血约3 mL 进行基因检测。检测结果显示，2 例患儿UGT1A1 基因均发生纯合突变（c.211G＞A/p.Gly71Arg），父母均携带其杂合突变。根据美国医学遗传学和基因组学会指南，该突变评级为致病性，评级证据为PS3+PS4。Sanger 测序证实2例患儿突变的存在（图1）。

图1 2例患儿及其父母trio-WES结果

1.3 治疗及转归 2 例患儿出院后均行苯巴比妥口服治疗，1 个月后电话随访，患儿黄疸基本消退，复查肝功能及胆红素水平均正常，预后良好。

2 讨论

GS 是一种临床发病率较高而诊断率低的先天性高胆红素血症，全球发病率为3%～12%，我国尚缺乏流行病学调查证据［2］。GS 主要表现为慢性间断性IBIL升高，而ALT、AST及γ-GGT等肝功能指标正常，通常不伴有溶血及肝脏实质性病变［3］。由于GS临床表现特异性低，诊断有一定困难，尤其是婴儿期患者。本研究中，2 例GS 患儿均在出生后数日内出现反复皮肤黄染，经入院检查后诊断为高胆红素血症，并以IBIL 异常升高为主，其他生化检查及肝功能检查未见明显异常，出院经苯巴比妥口服治疗后黄疸消退，复查胆红素水平降低至正常范围。这提示对于新生儿早期疑似先天性高胆红素血症且苯巴比妥治疗敏感的患儿应考虑GS可能。

GS 患者胆红素-尿嘧啶二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT）活性仅有正常人的10%～35%。研究发现，编码UGT 的相关基因突变可能是GS 发生的分子遗传学基础。UGT 同工酶有15 种以上，其中UGT1 家族参与酚与胆红素代谢途径，而UGT1A1 基因是肝内胆红素代谢主要的功能基因，因此，UGT1A1 基因突变致使IBIL 葡萄糖醛酸化能力不足，可引起以IBIL升高为主的高胆红素血症［4-7］。本研究中2例患儿基因检测结果显示UGT1A1 基因纯合突变（c.211G＞A/p.Gly71Arg），结合患儿临床表现最终诊断GS。UGT1A1 基因Gly71Arg 突变是GS 的热点突变。研究表明，UGT1A1 基因Gly71Arg 杂合突变可使UGT1A1 酶活性降低约40%，纯合突变者UGT1A1酶活性仅为正常人的30%［8-9］。

UGT1A1 基因遗传方式为常染色体隐性遗传或不完全显性遗传。该基因由5 个外显子构成，其中紧靠1号外显子转录起始点上游是该基因启动子区（包含TATA 盒序列）［10］。目前已报道的UGT1A1 基因突变位点共有163 个，突变对患儿发病与否及病情严重程度的影响在不同人群间具有较大差异［11-12］。与GS发病有关的UGT1A1基因多态性主要有3 种突变类型。第一种为启动子区TA 盒中TA 碱基序列发生插入突变，使得野生型A（TA）6TAA 突变为A（TA）7TAA，该类型以常染色体隐性模式进行遗传，多见于欧美人种。第二种为UGT1A1 基因外显子区域发生碱基突变，包括纯合突变及复合杂合突变等，其中1号外显子为突变热点区；外显子碱基突变可能引起UGT1A1 蛋白结构异常，导致酶活性降低，引起IBIL 增高。第三种为UGT1A1 基因远端增强序列即苯巴比妥反应增强元件区发生T-3279G突变，可引起转录活性显著降低［13-14］。由于UGT1A1基因多态性本身不会引起肝脏及其他系统病变，因此并不影响患儿存活，但也不能认为UGT1A1 基因多态性为正常突变，其可能与机体多种疾病存在更为复杂的相关性，同时也会影响多种药物在机体内代谢过程，易引起药物中毒及药源性肝损伤［6，15］。本研究中2 例患儿均为第二种突变类型，即UGT1A1基因外显子区域发生纯合突变。

引起先天性胆红素升高的因素众多，由于临床对GS 认识不足，因此漏诊率较高。GS 临床表现特异性低，因此需与肝细胞性黄疸、梗阻性黄疸、溶血性黄疸及母乳性黄疸等疾病进行鉴别诊断，特别是先天性胆红素增高性疾病如Crigler-Najjar 综合征（CNS）、Dubin-Johnson 综合征（DJS）及Rotor 综合征（HBLRR）。CNS 与GS均为UGT1A1基因突变导致，患者UGT酶活性可降低70%～100%，进而引起胆红素结合障碍。CNS 分为Ⅰ型和Ⅱ型，Ⅰ型具有神经毒性特征，患儿需在出生后1 周内行血浆置换或光疗，多数患儿于2岁左右因核黄疸死亡，疾病后期可能需进行肝移植；Ⅱ型患者应用苯巴比妥或光疗即可有效干预，但疾病表现较GS 更重，部分患者可能发展为肝硬化［16］。DJS 由ABCC2 基因突变导致，患者因ABCC2 基因编码的有机阴离子转运蛋白功能降低，引起IBIL 及非胆汁酸等有机阴离子排泄受限，进而引起一系列临床症状。DJS 一般不需特殊治疗，预后良好。HBLRR 由SLCO1B1/3 基因发生双等位突变导致，患者有机阴离子转运多肽功能障碍，影响肝细胞对胆红素和有机阴离子的摄取、储存和排泄功能，造成胆红素升高并以IBIL 升高为主，HBLRR亦无需特殊治疗，预后好［17］。

总之，GS 临床症状较轻且缺乏特异性，可仅表现为慢性间断性IBIL 升高，婴儿期发病更易漏诊。对于新生儿早期疑似先天性高胆红素血症且苯巴比妥治疗敏感者应考虑GS 可能。UGT1A1 基因Gly71Arg 突变是GS 的热点突变，UGT1A1 基因突变检测有助于GS 的确诊。GS 患者大多预后良好，一般无需特殊治疗，常规给予保肝退黄治疗即可，黄疸明显者可加用苯巴比妥口服。临床医生应充分认识GS，做到早识别、早诊断，用药时应慎重，避免药物不良反应发生，以达到更好的治疗效果。