万古霉素应用1 236例分析

付琦芳，蒋凯，张丽心，陈瑞琪

西安交通大学附属红会医院，陕西 西安 710054

万古霉素是东方链球菌产生的糖肽类抗菌药物，对多种革兰阳性菌（G+菌）有杀菌活性，如金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌（包括甲氧西林耐药菌株）、肺炎链球菌、化脓性链球菌等［1］。伴随耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染病例的增多，万古霉素应用日趋广泛。本研究回顾性调查1 236份使用万古霉素的住院病历，对药品使用及病原学检查情况等进行统计分析，评估其用药合理性，为促进万古霉素合理使用提供参考。

1 资料与方法

利用西安交通大学附属红会医院医院信息系统（HIS）及处方医嘱用药点评软件（PASS），抽取该院2015 年1 月至2020 年12 月期间使用万古霉素的全部1 236 份住院病历，作为研究资料。对患者基本情况，感染部位，病原学检查，万古霉素使用情况等进行分析。

2 结果

2.1 患者基本情况与科室分布

男性786例（63.59%），女性450例（36.41%），性别比例与前期回顾性分析性别构成比相似［2］。年龄最大100 岁，最小3 岁，年龄（52.28±18.78）岁，其中18 岁以下81 人，65 岁以上348 人。涉及29个临床科室，前5 位分布见表1。

表1 万古霉素使用排名前5位科室

2.2 感染部位及病原学检查

骨与关节感染394例，皮肤软组织感染372例，泌尿系感染18例，肺部感染63例，血流感染13例、肠道系统感染12例、颅内感染19例。

西安交通大学附属红会医院是以骨科为主的综合性医院，2015 至2020 年均手术量4 万余台，其中骨科手术占比95%以上。骨与关节感染及皮肤软组织感染发生例数远高于其他部位感染。病原学分布见表2。

表2 使用万古霉素病例病原学分布

1 037例进行了病原学检查，患者微生物送检率为83.90%。阳性结果665例，阴性结果372例。其中革兰阳性菌646例（97.14%），革兰阴性菌19例（2.86%），MIC ≤1 有83例，MIC ≤2 有18例，MIC ≥2 有2例。按药敏试验结果选择用药合理率为93.49%。其中革兰阴性菌中有17例为伴随革兰阳性菌的多种细菌感染，有2例为单纯革兰阴性菌感染使用盐酸万古霉素，属于不合理用药。病原学检查结果见表3。

表3 使用万古霉素病例病原学检查结果

2.3 联合使用抗菌药物

本研究包括万古霉素785例，去甲万古霉素451例。因医院条件限制，均未进行TDM 监测。给药前监测肾功1 095例（88.59%），给药前未监测肾功能141例（11.41%），给药过程中监测肾功能952例（77.02%）。围术期手术预防使用345例（27.91%），治疗用药891例（72.09%）：其中目标用药516例（57.91%），经验用药573例（41.86%）。静脉滴注828例（66.99%），局部用药397例（32.12%）（骨水泥链珠植入310例、术中冲洗或喷洒伤口69例、关节腔注射18例），口服用药11例（0.89%）。单独用药1 010例，联合用药226例。其中143例联用利福平胶囊，49例联用亚胺培南西司他丁，12例联用左氧氟沙星，11例联用阿米卡星注射液，5例联用头孢哌酮舒巴坦+磷霉素，联用美罗培南、甲硝唑、头孢美唑各2例。用药疗程最短1 d，最长35 d。治愈865例，好转347例，无效9例，其他15例。局部用药397例使用情况见表4。

表4 万古霉素局部用药397例使用情况（例）

3 讨论

万古霉素类药物近十年来是MRSA 治疗的一线药物，在抗感染治疗中占重要地位。万古霉素类药物使用与医院科室分布特点及病员特点有直接关系，骨与关节感染及皮肤软组织感染使用万古霉素和去甲万古霉素例数远高于其他部位感染。在此次调查中发现万古霉素的局部应用尤为突出，且呈每年递增的趋势。

《抗菌药物临床应用指导原则》2015 版中指出：万古霉素和去甲万古霉素不宜局部用药［3］。临床药师观察局部外用的临床疗效及查阅文献发现：感染是关节置换手术的严重并发症，且对患者而言是灾害性的损伤，而采用载抗生素骨水泥旷置分期翻修（TSEA）是最有效的治疗方法之一。对于MRSA 所致的感染，采用复合万古霉素的支架旷置，2 周后浓度仍高于MIC 的90%［4］。慢性骨髓炎因局部血运不佳，全身给药不易达到有效治疗浓度。万古霉素骨水泥及万古霉素-硫酸钙骨粉既能填充病灶，又能保持良好的抗生素释放作用，在体内达到较高的局部药物浓度，为骨髓炎治疗提供了新的途径［5］。有多篇指南和文献报道，万古霉素骨水泥用于关节周围假体感染有很好的治疗效果［6-8］，有研究指出骨感染的患者手术植入4 g 万古霉素加入40 g 骨水泥制成自制链珠，在术后1 周，伤口局部可以达到很高的药物治疗浓度［9］。故暂且将骨水泥和人工骨硫酸钙链珠用于感染或者高度怀疑感染的关节翻修和骨感染手术认为合理，其余外用方式均被视为不合理用药。

在骨科手术中，关节假体周围感染、开放性骨折后骨缺损、骨感染等问题是困扰临床的一大类难题。静脉给药时药物直接进入体循环，生物利用度高，易达到有效且恒定的血药浓度。但临床骨感染常存在窦道、缺损空腔、骨质被瘢痕组织包裹、内置物表面产生生物被膜、局部血运差等问题，使感染部位局部组织药物浓度不足，导致疗效不佳甚至治疗失败［9-11］。临床医生面临此类问题，越来越倾向于局部使用药物，万古霉素由于体外生物活性较稳定，且多数骨科感染为革兰阳性菌感染，故万古霉素在解决这种棘手问题时，成了骨科医生手中的一把有力武器。西安交通大学附属红会医院2015至2020 年间局部使用该药397例（32.12%），骨水泥和硫酸钙人工骨中使用占78%以上。对于关节感染，医生在束手无策的情况下，通常借鉴相关经验，进行关节腔内注射使用。但目前尚未推出此种用法的共识或指南，临床药师在监管用药过程中也颇为为难，一方面患者病情所致，另一方面不可控的高浓度药物对关节内及周围组织的长期效应未见研究及报道，药物安全性不能保证，这个介于临床医生和临床药师之间的对于用药问题的认知偏离越来越凸显。临床实践中全身性应用抗菌药难以奏效的情况下，局部病灶的处理成为治疗的关键，有些非常规用法似乎能够解决医疗难题，但尚需要更多的循证医学证据支持。通过统计分析，我们发现万古霉素的用法越来越多元化，而且用量也呈现个体化，这一问题已成为现在临床用药中必须要面对的问题。同样也对临床药师的工作模式和工作方法提出新的挑战。通过本次统计分析，我们呼吁药学专家关注此类问题，进一步地研讨此类问题的解决方法，为临床用药合理性和安全性寻找依据，更好地为临床服务。