基于NONMEM法建立重症患者亚胺培南群体药动学模型

罗雪梅，金路，梁培，葛卫红（南京大学医学院附属鼓楼医院药学部，南京 210008）

亚胺培南是临床上广泛使用的

β

-内酰胺类广谱抗菌药物，适用于多种病原体所致的混合感染，常用于重症患者的抗感染治疗。但是重症患者病情的复杂性以及患者自身病理生理状态的改变，使得亚胺培南在体内的药代动力学（PK）和药效学（PD）差异较大，根据指南、说明书的剂量给药常会导致不良反应的发生或疗效不足等。亚胺培南为时间依赖型抗菌药物，血药浓度高于最低抑菌浓度（

MIC

）才能有效杀菌，近年来，越来越多的研究证实血药浓度监测（TDM）、群体药代动力学（PPK）研究可以有效帮助碳青霉烯类抗菌药物尽早达到目标浓度，并减少不良反应的产生。本文旨在应用非线性混合效应模型法（NONMEM）建立亚胺培南PPK模型，为重症患者的临床个体化给药提供用药参考。

1 材料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：年龄≥18周岁；ICU住院患者；亚胺培南西司他丁钠用药≥2 d。排除标准：妊娠、哺乳期妇女；资料不全者。本研究收集2018年6月—2019年6月在本院进行亚胺培南血药浓度监测的ICU病房住院患者。记录人口学资料、用药情况、肾功能指标、肝功能指标、感染指标、重症评分等。

1.2 给药剂量和浓度测定

患者临床静脉给予亚胺培南西司他丁钠1～3 g，每8或12 h给药。滴注4剂后于第5次给药前采集2 mL静脉血（CRRT 患者在非泵入侧的静脉抽取），置于促凝管中，3000 r·min离心8 min，取上清液300 μL，加入稳定剂（MOPS）及内标（5-羟基吲哚-3-醋酸），涡旋，经超滤管离心后，取滤过液30 μL进样，HPLC法分析测定。

1.3 亚胺培南PPK模型建立

1.3.1 最简模型建立 本研究中亚胺培南的给药方式为静脉滴注，考察具有一级消除特征的一房室、二房室模型（其中

CL

为中央室清除率，

V

为中央室表观分布容积，

Q

为室间清除率，

V

为周边室表观分布容积，

THETA

为群体典型值，

ETA

为个体间变异）。比较目标函数值（OFV）和模型拟合度，选择最优者为结构模型，并分别比较不同随机效应模型，变异值最小者为佳。随机效应包括个体内和个体间随机效应。1.3.2 最终模型建立 将年龄（AGE）、体质量（WT）、性别（SEX）、肌酐清除率（CLcr）、谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、白细胞计数（WBC）、SOFA评分、APACHEⅡ评分等协变量逐一引入到基础模型中分析。将协变量逐一加入最简模型中，若某一模型引入协变量后，目标函数相对于先前的OFV减少＞3.84（

d

＝1），则认为该协变量对模型有显著性影响（

P

＜0.05）。当所有对模型有显著性影响的协变量都引入到模型中后，即得到全量回归模型。继而反向剔除，目标函数相对于先前的OFV增加＞6.63（

d

＝1），认为该协变量的存在有显著性影响（

P

＜0.01），将该协变量保留在模型中，得到最终模型。

1.3.3 模型的评价 绘制拟合优度图，包括血药浓度实测值-群体预测值（DV-PRED）；血药浓度实测值-个体预测值（DV-IPRED），权重残差-血药浓度群体预测值（WRES-PRED）；权重残差-时间（WRES-TIME），观察趋势线。在原数据集的基础上应用Bootstrap法创建1000个用于验证的数据集，比较Bootstrap计算得到的参数与NONMEM计算的原始参数的结果，验证模型预测性能。

1.3.4 模型的外部验证 根据49名验证组患者的临床指标数据，使用本研究建立的亚胺培南PPK模型对其血药浓度进行预测，比较个体预测值与实测值，以相关系数（

R

）、平均绝对误差（

MAE

）、均方根误差（

RMSE

）以及平均绝对百分比误差（

MAPE

）来评价模型预测的准确度与精密度。

1.4 蒙特卡洛模拟

运用美国Oracle公司的水晶球软件Oracle Crystal Ball（V11.1.2.3.0）对亚胺培南的不同给药情况进行蒙特卡洛模拟。设置5000次运算次数模拟临床疗效。假设药动学参数

V

、

CL

服从对数正态分布，游离药物分数（

f

）服从均匀分布，

MIC

服从离散分布。置信区间设置为95%，亚胺培南100%T＞

MIC

为有较好的杀菌作用。计算不同患者给药方案在各特定的

MIC

值获得的目标概率即达标概率（PTA）。

2 结果

2.1 基本信息

144名ICU病房住院患者（模型组95名，验证组49名）。基本信息见表1。

表1 模型组与验证组患者的临床资料
Tab 1 Baseline characteristics of patients in the model and validation groups

基本信息 模型组 验证组患者人数/n 95 49样品量/例 106 49性别（男/女） 56/39 38/11年龄/岁 61.17±18.21 60.93±17.20体质量/kg 57.74±8.60 55.31±9.10肌酐清除率/（mL·min－1） 88.59±64.88 71.22±57.86谷丙转氨酶/（U·L－1） 144.04±667.65 128.93±579.23谷草转氨酶/（U·L－1） 236.05±1469.69 219.60±1148.51白细胞计数/（109·L－1） 14.45±10.71 15.42±13.08 SOFA评分/分 7.35±4.82 9.70±5.42 APACHEⅡ评分/分 21.62±7.67 23.26±8.09

2.2 最终模型

通过NONMEM软件拟合后，二房室模型的OFV比一房室模型小8.063，选择二房室模型。各参数的典型值分别是，

CL

为8.95 L·h，

Q

为1.82 L·h，

V

为24.7 L，

V

为30.5 L。固定效应影响因素为

CL

及

SEX

。公式如下：

CL

（L·h）＝8.55×（

CL

/91.87）×（1＋0.139×

SEX

）＋

ηCL

CL

（mL·min）＝

U

（μmol）/

S

（μmol·h）/0.72

CL

为清除率群体值，

CL

为肌酐清除率，

SEX

为性别，

U

为12 h尿肌酐值，

S

为当日的血肌酐浓度值。

2.3 最终模型评价

最终评价模型的实测值（DV）与群体预测值（PRED）、个体预测值（IPRED）的散点图拟合优度优于基础模型（见图1）。最终模型权重残差值（WRES）绝大部分分布在±2之间（见图2），模型拟合效果理想，预测浓度能较准确地反应实测浓度。

图1 群体预测值（A）和个体预测值（B）与血药浓度实测值散点图Fig 1 Scatter plots of imipenem serum concentrations（DV）vs PRED（A）and individual predicted concentrations（IPRED）（B）

图2 最终模型权重残差与群体预测值（A）及时间（B）散点图Fig 2 Scatter plots of weighted residual（WRES）vs PRED（A）and time from final model（B）

2.4 模型内部验证

采用bootstrap法对模型进行验证，1000次计算中有922次成功收敛，稳健率为92.2%，模型稳定性较好。将bootstrap参数与最终模型参数进行对比，结果见表2，通常认为PK参数的相对标准误（

RSE

）＞30% 就认为不可信。本研究中参数大部分的

RSE

值均＜30%，说明参数相对可信。

表2 最终模型参数与Bootstrap参数比较
Tab 2 Parameters of final model and Bootstrap

参数 值 Bootstrap 相关偏差（RSE）/%中位值 95%CI CL/（L·h－1） 8.55 7.89 7.937～8.106 7.72 V1/L 24.34 24.76 24.269～25.243 1.73 Q/（L·h－1） 1.58 1.64 1.696～1.787 3.80 V2/L 44.51 42.45 12.196～2310.449 4.63 CLcr-CL 0.25 0.26 0.257～0.264 4.00 SEX-CL 0.139 0.15 0.142～0.152 7.91 CL-ω1 2.13 1.74 1.821～2.008 18.31 V2-ω2 0.16 0.078 0.638～1.061 51.25 σ1 0.16 0.15 0.154～0.160 6.25

2.5 模型外部验证

本研究共收集了49名进行亚胺培南血药浓度测定的患者信息，包括SEX、WT、给药剂量、滴注时间、给药疗程、给药期间每日的

CL

等。DV与IPRED的散点图见图3，线性回归方程为

Y

＝0.8297

X

＋0.8986，

R

²＝0.8086。

MAE

为1.28，

RMSE

为2.00，

MAPE

为0.44。

图3 49名验证患者的实测值（DV）与个体预测值IPRED的散点图Fig 3 Scatter plots of imipenem serum concentrations（DV）vs individual predicted concentrations（IPRED）of 49 patients

2.6 蒙特卡洛模拟结果

将模型中筛选出的

CL

与SEX分别进行模拟，

CL

按照肾功能情况设定值为120，80，50和20 mL·min，性别为男和女。根据不同

MIC

（0.25、0.5、1、2、4、8和16 mg·L）得到的靶指数的PTA绘制不同给药方案在各

MIC

下的PTA图，结果见图4。

图4 不同肌酐清除率（A）与性别（B）下的PTA值Fig 4 PTA values of different creatinine clearances（A） and gender（B）

3 讨论

群体药动学模型的临床应用，使得药物浓度的预测变得更加及时和准确，这对于危重症患者的救治极为重要。亚胺培南为临床广泛使用的一种广谱抗菌药物，可用于多种疾病的治疗与预防，虽然目前报道的不良反应不多且比较轻微，但仍有肾损伤、癫痫或肌颤等发生。临床用药过程中，特别对于危重症患者，如果能依据监测药物浓度的结果进行个体化用药，将更好地有助于临床治疗。

本研究纳入了AGE、WT、

CL

、WBC等诸多协变量。但经过对模型的正向引入和反向剔除后，最终只纳入了

CL

和SEX两个协变量。Chen等建立的亚胺培南群体药动学模型中，影响因素为

CL

，WT以及ECMO，ECMO未纳入本研究中，其个影响因素与本研究中的

CL

和SEX是近似的，即可能与性别的不同，体重的不同相关。其他没有纳入的因素有可能是因为所纳入的患者人数有限，且情况比较复杂，所测得的浓度为诸多影响因素的综合结果，所以没有体现出来。

本研究比较了一房室模型与二房室模型，二房室模型OFV更小，最终选择了二房室模型，从内部、外部验证结果来看，该模型的预测能力对临床重症患者亚胺培南用药具有一定的指导意义。后期会纳入更多患者的数据，对模型进行修正。

本研究通过数学模型计算了不同

CL

与性别下各

MIC

值对应的PTA值，从结果可见，当肾功能减退（

CL

≤80 mL·min），

MIC

＝1 mg·L时，减半给药0.5 g q8 h基本就可以达到PTA（＞90%），而对于女性患者，当

MIC

＞1 mg·L时，1 g q8h仍难达到PTA。这提示，可能需要更换用药或者联合其他抗菌药物。