探讨恩替卡韦联合乳果糖治疗乙型肝炎后肝硬化的临床疗效

陈尚军，张继，谢虎生

（中国人民解放军东部战区海军医院感染科，浙江 舟山 316000）

肝硬化是一类慢性疾病，病情随患病时间延长而逐渐进展，乙型肝炎病毒（HBV）感染是肝硬化发生的最主要原因[1]。针对初次接受治疗的乙肝肝硬化患者，恩替卡韦应用的效果明显，安全性良好，经规范治疗后患者病情可得到有效改善[2]。但临床也发现仅应用恩替卡韦治疗对肝功能、肝纤维化的改善作用不明显，有学者建议应联合其他药物进行治疗[3]。乳果糖是经人工合成的一种双糖，小肠黏膜双糖酶无法将其分解，有研究提出，该药物在肝硬化辅助治疗中有良好应用价值，但具体作用机制还未完全阐明[4]。本研究选取本院2017年1月至2019年12月收治的108例乙肝肝硬化患者为对象，旨在分析恩替卡韦联合乳果糖的治疗乙肝后肝硬化的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2017年1月至2019年12月本院收治的108 例乙肝后肝硬化患者作为研究对象，按照随机数字表法分为两组，每组54例。观察组男30 例，女24 例；年龄39～64 岁，平均（68.28±5.36）岁；乙肝病程3～10年，平均（7.12±2.19）年；肝硬化病程0.6～3年，平均病程（1.37±0.52）年。对照组男33 例，女21 例；年龄41～66 岁，平均（68.59±5.14）岁；乙肝病程2～10年，平均病程（7.29±2.33）年；肝硬化病程0.8～3年，平均病程（1.41±0.59）年。两组临床资料比较差异无统计学意义，具有可比性。本研究经本院医学伦理委员会审核批准。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：符合慢性乙型肝炎诊断标准[5]，肝硬化经病理组织活检确诊；乙肝表面抗原（HBsAg）持续阳性6 个月以上；初次接受治疗；对本研究内容知晓且签署知情同意书。排除标准：近期应用过促胃动力类药物治疗或抗菌药物治疗；非乙肝导致的肝硬化；合并癌症疾病；既往接受过胃肠道相关手术治疗；对恩替卡韦或乳果糖有过敏反应。

1.3 方法 两组均接受相同基础治疗，包括保肝、抗感染、利尿、对症支持治疗。对照组采用恩替卡韦（中美上海施贵宝制药有限公司，国药准字H20052237，规格：0.5 mg×28 片）口服治疗，每天1次，每次0.5 mg。持续治疗6个月。

观察组在对照组基础上联合乳果糖治疗，乳果糖口服液[四川健能制药有限公司，国药准字H20103621，规格：60 ml∶40.02 g（健伦）]初始剂量每天服用30～45 ml，每天分2～3次，之后依照患者病情变化调节剂量，每天分2～3 次服完，每天服用剂量控制在15～25 ml。持续治疗6个月。

1.4 观察指标 ①炎症因子水平：治疗前、治疗6个月后测定两组血清白介素-6（IL-6）、白介素-8（IL-8）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平，按照肝功能检测相同方法留取血清后应用酶联免疫吸附法进行测定，选择罗氏公司试剂盒，并严格依据试剂盒说明书操作。②肝功能：治疗前、治疗6 个月后，测定两组血清天门冬氨酸转氨酶（AST）、丙氨酸转氨酶（ALT）、总胆红素（TBIL）水平，抽取两组空腹静脉血液，3 000 r/min 离心8 min，留取上层血清后采用本院全自动生化分析仪进行检测。③肝纤维化：治疗前、治疗6 个月后，测定两组血清层黏连蛋白（LN）、透明质酸（HA）、Ⅲ型前胶原（PCⅢ）、Ⅳ型胶原（ⅣC）水平，按肝功能检测相同方法留取血清后通过放射免疫法及配套试剂盒完成检测。

1.5 统计学方法 采用SPSS 23.0统计学软件进行数据分析，计数资料以[n（%）]表示，比较采用χ2检验，计量资料以“±s”表示，组间比较行独立样本t检验，组内前后比较行配对t检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组炎症因子水平比较 治疗前，两组IL-6、IL-8、TNF-α 水平比较差异无统计学意义；治疗6 个月后，两组IL-6、IL-8、TNF-α水平均低于治疗前，且观察组均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组治疗前后炎症水平比较（±s）Table 1 Comparison of inflammation levels before and after treatment between the two groups(±s)

表1 两组治疗前后炎症水平比较（±s）Table 1 Comparison of inflammation levels before and after treatment between the two groups(±s)

注：IL-6，白介素-6；IL-8，白介素-8；TNF-α，肿瘤坏死因子-α。与本组治疗前比较，aP＜0.05

组别观察组（n=54）对照组（n=54）t值P值IL-6（μg/ml）治疗前32.76±5.08 33.15±5.33 0.389 0.698治疗6个月后24.06±4.19a 27.84±5.11a 4.203 0.000 IL-8（μg/L）治疗前8.55±3.13 8.61±3.26 0.098 0.923治疗6个月后4.72±1.94a 6.34±1.99a 4.284 0.000 TNF-α（pg/ml）治疗前45.21±10.18 46.05±11.14 0.409 0.683治疗6个月后34.15±8.91a 40.15±9.67a 3.353 0.001

2.2 两组肝功能比较 治疗前，两组AST、ALT、TBIL 水平比较差异无统计学意义；治疗6 个月后，两组AST、ALT、TBIL水平均低于治疗前，且观察组低于对照组（P＜0.05），见表2。

表2 两组治疗前后肝功能指标变化比较（±s）Table 2 Comparison of changes in liver function indicators before and after treatment between the two groups(±s)

表2 两组治疗前后肝功能指标变化比较（±s）Table 2 Comparison of changes in liver function indicators before and after treatment between the two groups(±s)

注：AST，天门冬氨酸转氨酶；ALT，丙氨酸转氨酶；TBIL，总胆红素。与本组治疗前比较，aP＜0.05

组别观察组（n=54）对照组（n=54）t值P值AST（U/L）治疗前73.06±15.49 73.29±15.57 0.077 0.939治疗6个月后40.52±12.19a 51.43±13.67a 4.377 0.000 ALT（U/L）治疗前70.18±12.37 71.12±13.27 0.381 0.704治疗6个月后47.15±10.16a 58.76±11.43a 5.579 0.000 TBIL（μmol/L）治疗前50.95±10.07 51.16±11.24 0.102 0.919治疗6个月后38.94±8.73a 44.35±9.52a 3.078 0.003

2.3 两组肝纤维化指标比较 治疗前，两组LN、HA、PCⅢ、ⅣC 水平比较差异无统计学意义；治疗6 个月后，两组LN、HA、PCⅢ、ⅣC 均低于治疗前，且观察组低于对照组（P＜0.05），见表3。

表3 两组治疗前后肝纤维化指标变化比较（±s，μg/L）Table 3 Comparison of liver fibrosis index changes before and after treatment between the two groups(±s,μg/L)

表3 两组治疗前后肝纤维化指标变化比较（±s，μg/L）Table 3 Comparison of liver fibrosis index changes before and after treatment between the two groups(±s,μg/L)

注：LN，血清层黏连蛋白；HA，透明质酸；PCⅢ，Ⅲ型前胶原；ⅣC，Ⅳ型胶原。与本组治疗前比较，aP＜0.05

组别观察组（n=54）对照组（n=54）时间治疗前治疗6个月后治疗前治疗6个月后t值组间治疗后P值组间治疗后LN 174.19±20.37 95.42±13.16a 175.46±21.19 120.18±16.38a 8.659 0.000 HA 216.93±40.13 120.15±24.17a 213.13±42.14 134.15±28.79a 2.737 0.007 PCⅢ197.75±30.53 98.76±12.27a 194.13±31.19 134.15±15.72a 13.041 0.000ⅣC 115.72±20.36 64.18±10.43a 114.78±21.19 89.76±13.35a 11.096 0.000

3 讨论

慢性乙肝合并肝硬化在乙肝患者中所占比重较高，相较单纯慢性乙肝明显增加了治疗难度，临床提出对于检出HBV DNA 的乙肝肝硬化患者，应积极实施抗病毒治疗[6]。乙肝肝硬化的治疗目标应该为控制病情进展，降低失代偿期肝硬化、肝功能衰竭甚至肝癌的发生风险[7]。恩替卡韦是应用最广泛的一类抗病毒药物，能有效抑制HBV 病毒复制，经对HBV病毒多聚酶的抑制将HBV病毒的装配以及延伸阻断，从而实现对疾病的治疗[8]。研究显示，应用恩替卡韦持续治疗48 周后的HBV DNA 转阴率及ALL恢复正常率均超过60%，能明显减轻肝脏炎性程度、肝纤维化程度[9]。在恩替卡韦基础上联合乳果糖治疗，后者能于结肠部位被A-半乳糖苷酶分解，转变为双歧杆菌生长必需的碳源，有助于促进双歧杆菌繁殖，促进肠道中B族维生素生成，有良好营养肠道效果[10]。

本研究结果显示，治疗6个月后，观察组炎症因子水平、肝功能指标水平及肝纤维化指标水平均低于对照组（P＜0.05），表明相较于单一应用恩替卡韦治疗，联合应用乳果糖治疗可获得更满意的疗效，考虑是由于乳果糖也具备控制炎症因子释放、保护肝功能的作用，两种药物联用后发挥协同作用，明显提升整体疗效。药学研究还发现，乳果糖能抑制内毒素水平，缓解肝功能受损情况，对HBV病毒复制有良好阻滞效果[11]。相关研究也显示，在恩替卡韦治疗基础上联用乳果糖能更明显减低TNF-α 水平，还能提高HBV-DNA 转阴率[12]，与本研究结果一致。

综上所述，恩替卡韦联合乳果糖治疗乙肝后肝硬化能显著改善炎性水平和肝功能，减轻肝纤维化，值得临床推广应用。