噻托溴铵联合布地奈德福莫特罗对ACO患者气道重塑及免疫炎性反应的影响

朱齐琦 李军 王琴

[摘要] 目的 探討噻托溴铵联合布地奈德福莫特罗对哮喘-慢阻肺重叠（ACO）患者气道重塑及免疫炎性反应的影响。方法 回顾性选取2020年4月至2021年4月九江市第一人民医院呼吸内科ACO患者89例，采用随机数字表法将其分为对照组（44例）、观察组（45例），对照组在常规治疗基础上，给予布地奈德福莫特罗吸入粉雾剂治疗，观察组在对照组治疗基础上，采用噻托溴铵联合布地奈德福莫特罗治疗，统计分析两组患者的临床疗效、血清气道重塑指标水平、血清免疫炎性相关指标水平、免疫功能、不良反应发生情况。结果 观察组患者治疗的总有效率为97.80%（44/45），显著高于对照组的84.10%（37/44）（P<0.05）。观察组患者治疗后较治疗前的血清MMP-9、TGF-β、PCⅢ水平降低幅度均显著高于对照组（P<0.05）。观察组患者治疗后较治疗前的血清TNF-α、IL-6水平降低幅度、Th1、Th2升高幅度均显著高于对照组（P<0.05）。观察组和对照组患者的不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。 结论 ACO治疗中噻托溴铵联合布地奈德福莫特罗治疗较单独布地奈德福莫特罗治疗更能有效降低患者气道重塑及免疫炎性反应。

[关键词] ACO;气道重塑;噻托溴铵;布地奈德福莫特罗;免疫炎性反应;不良反应

[中图分类号] R562.2          [文献标识码] B  &nbsp;       [文章编号] 1673-9701（2022）05-0038-04

[Abstract] Objective To explore the impacts of tiotropium bromide combined with budesonide formoterol treatment on airway remodeling and immune inflammatory response in ACO treatment. Methods A total of 89 patients with ACO admitted to the department of respiratory medicine， Jiujiang NO.1 People’s Hospital， from April 2020 to April 2021 were retrospectively selected and divided into the control （44 patients） and observation （45 patients） groups by a random number table method. The control group was treated with budesonide formoterol fumarate powder for inhalation based on the conventional treatment. The observation group was treated with tiotropium bromide combined with budesonide formoterol based on the control group’s treatment. The clinical efficacy， the levels of serum airway remodeling indexes， the levels of serum immune inflammatory related indexes， immune function， and the occurrence of adverse reactions in the two groups were statistically analyzed. Results The total effective rate of treatment in the observation group was 97.80% （44/45）， which was significantly higher than 84.10% （37/44） in the control group （P<0.05）. The reductions of serum MMP-9， TGF-β， PC Ⅲ levels after treatment compared with before treatment were all significantly higher in observation group than those in the control group（P<0.05）. The reductions of TNF-α， IL-6 level and the increases of Th1 and Th2 after treatment compared with before treatment were significantly higher than those in the control group （P <0.05）. There was no statistically significant difference in the total incidence of adverse reactions between the observation group and the control group（P>0.05）. Conclusion In ACO treatment， tiotropium bromide combined with budesonide formoterol is more effective in reducing airway remodeling and immune inflammatory response in patients than budesonide formoterol alone.

[Key words] ACO; Airway remodeling; Tiotropium bromide; Budesonide formoterol; Immune inflammatory response; Adverse reactions

哮喘-慢阻肺重叠（asthma chronic obstructive pulm- onary disease overlap， ACO）是以持续性气流受限为主要特征的疾病，同时具有哮喘及慢性阻塞性肺疾病相关特征，ACO的急性发作率及死亡率更高，对患者生命健康造成极大威胁[1]。近年来随着人们生活方式改变及环境污染等因素，ACO发病率呈不断上升趋势，研究显示[2]，ACO患者肺功能损害较为严重，几乎无法治愈，故采取积极有效救治措施对提高患者生命质量具有重要意义。既往已有大量关于噻托溴铵联合布地奈德福莫特罗治疗支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病有效性及安全性的相關研究，但关于二者联合治疗ACO对患者气道重塑及免疫炎性反应的影响研究较少[3]。基本研究通过观察噻托溴铵联合布地奈德福莫特罗对ACO患者气道重塑及免疫炎性反应的影响，旨在为今后ACO患者的临床治疗提供重要参考依据，以改善ACO患者预后，现报道如下。

1  资料与方法

1.1  一般资料

回顾性选取2020年4月至2021年4月九江市第一人民医院呼吸内科ACO患者89例，采用随机数字表法将其分为对照组（n=44）、观察组（n=45）。对照组44例患者年龄35～62岁，平均（42.6±7.5）岁，女25例（56.8%），男19例（43.2%）。观察组45例患者年龄36～63岁，平均（43.4±7.8）岁，女26例（57.8%），男19例（42.2%）。两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究获得医院医学伦理委员会批准执行，患者及家属对本研究知情且签署知情同意书。

1.2  纳入和排除标准

1.2.1  纳入标准  ①符合《哮喘-慢阻肺重叠综合指南解读》中ACO相关诊断标准者[4];②入院前1个月未使用过糖皮质激素类药物治疗者;③依从性好，可配合完成研究者;④精神正常者。

1.2.2  排除标准  ①合并心、肝、肾等重要脏器病变者;①合并血液系统、免疫系统疾病者;③伴有肺部肿瘤、肺纤维化等肺部疾病者;④存在心律失常、脑血管疾病史者;⑤对本次使用药物过敏者。

1.3  方法

1.3.1  对照组  所有患者入院后均行全身检查，评估患者精神状态及肺功能等，均给予常规治疗，包括解痉、止咳祛痰、抗感染、去除诱因等，同时叮嘱患者减少运动负荷，保持呼吸通畅;对照组在常规治疗基础上，给予布地奈德福莫特罗吸入粉雾剂（AstraZeneca AB，规格：60吸/支），福莫特罗吸入剂量为4.5 μg/吸，布地奈德吸入剂量为160 μg/吸，1吸/次，2次/d。4周为1疗程，共治疗3个疗程。

1.3.2  观察组  在对照组治疗基础上，联合噻托溴铵吸入粉雾剂（浙江仙琚制药股份有限公司，国药准字H20090279，规格：18 μg/吸）治疗，1吸/次，1次/d。4周为1疗程，治疗3个疗程。治疗后随访3个月。

1.4  观察指标及评价标准

1.4.1  观察指标  ①血清气道重塑指标：于治疗前、治疗3个疗程后，采集患者清晨空腹外周静脉血3 ml，2500 r/min速度离心，离心10 min，取上清液，备检;采用酶联免疫吸附法检测血清基质金属蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9， MMP-9）、转化生长因子β（transforming growth factor-β， TGF-β）、Ⅲ型前胶原（procollagen type Ⅲ， PCⅢ）水平;试剂盒均购自上海西塘生物科技有限公司。②血清免疫炎性相关指标：分别抽取患者治疗前、治疗3个疗程后清晨空腹外周静脉血10 ml，分为2份，分别用于免疫功能及炎性因子检测;其中炎性因子：以3000 r/min速率离心，离心10 min，收集上清液，采用酶联免疫吸附法检测血清肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor-α， TNF-α）、白细胞介素-6（interleukin-6， IL-6）水平。③免疫功能：采用流式细胞仪检测患者免疫功能指标：辅助型T细胞1（T helper 1 cell， Th1）、辅助型T细胞2（T helper 2 cell， Th2）水平。④不良反应：记录并比较两组治疗期间上呼吸道感染、头痛、眩晕、心悸、口咽部念珠菌感染、咽部不适等发生情况。

1.4.2  评价标准  显效：患者治疗3 d后，气促、憋闷等症状均得到明显改善，哮喘连续1周未发作;有效：患者治疗3 d后，气促、憋闷等症状得到改善，哮喘发作次数减少超过50%;无效：经治疗后，临床症状未改善甚至加重[5]。总有效率=（显效+有效）例数/总例数×100%。

1.5  统计学方法

采用SPSS 23.0统计学软件进行数据分析，计数资料以[n（%）]表示，组间比较采用χ2检验;若期望值<5，采用连续校正χ2检验;全部计量资料均经正态性检验，符合正态分布的计量资料采用（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对样本t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2  结果

2.1  两组患者的临床疗效比较

观察组患者治疗的总有效率97.80%（44/45），显著高于对照组的84.10%（37/44）（P<0.05）。见表1。

2.2  两组患者治疗前后的血清气道重塑指标水平比较

观察组患者治疗后较治疗前的血清MMP-9、TGF-β、PCⅢ水平降低幅度均显著高于对照组（P<0.05）。见表2。

2.3  两组患者治疗前后的血清免疫炎性相关指标水平、免疫功能比较

观察组患者治疗后较治疗前的血清TNF-α、IL-6水平降低幅度、Th1、Th2升高幅度均显著高于对照组（P<0.05）。见表3。

2.4  两组患者的不良反应发生情况比较

观察组和对照组患者的不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表4。

3  讨论

哮喘与慢性阻塞性肺疾病均是常见慢性气道炎症性疾病，二者在发病机制上属于不同类型的疾病，但研究显示[6]，不少患者可能同时存在这两种疾病，為哮喘-慢阻肺重叠（ACO）。ACO常发生在中老年群体，患者多伴有不同程度呼吸困难、喘息及慢性咳嗽等症状，且急性感染时可出现白色黏液痰，致死率较高，对患者生命安全构成严重威胁。研究显示[7]，气道重塑在ACO的发展过程中起到决定性作用，且吸入糖皮质激素可在一定程度上改善及延缓气道重塑，也利于减少ACO患者心血管事件发生。目前关于ACO的发病机制尚未明确，临床治疗主要目的是通过提高患者免疫力、降低肺部感染，以控制病情进一步发展，且研究显示[8]，糖皮质激素类药物是临床治疗ACO的首选药物，吸入糖皮质激素可较好控制哮喘、慢阻肺患者的气道炎性反应，降低气道高反应性，提高肺功能。布地奈德是常用糖皮质激素类药物，具有高效抗炎作用，主要通过增强平滑肌细胞、内皮细胞等稳定性，抑制免疫反应。但单纯应用糖皮质激素治疗ACO难以达到理想的治疗效果，常需联合其他药物治疗，经临床实践发现[9]，ACO的联合用药方案以支气管扩张剂联合糖皮质激素较常见，且联合用药方案受到认可与肯定。

研究显示[10]，正常人群ACO患病率为1.65%，伴有慢性阻塞性肺疾病患者ACO患病率达34.00%。ACO发病机制较复杂，近年多项研究显示[11-12]，ACO是因炎症因子及细胞协同作用，改变支气管黏膜上皮细胞功能，影响呼吸道平滑肌，加重呼吸道症状及呼吸气流阻塞程度后，最终导致的肺功能损伤。以往治疗ACO的首选药物是糖皮质激素，其中以布地奈德最为常见，吸入性布地奈德作用在气道上皮细胞及局部炎症细胞，可有效刺激呼吸道上皮细胞及炎性细胞，对呼吸道炎性症状抑制具有明显作用，但随着药物的大量使用，研究发现单用吸入性布地奈德的效果并不十分理想，常需要与β2受体激动剂或抗胆碱能药物等联合使用[13]。福莫特罗是长效β2受体激动剂，在吸入数分钟后可起到扩张气管、减少气道阻力等作用，可有效改善ACO患者的临床症状，提升患者的肺功能，降低急救药物使用率，提高患者运动耐力。布地奈德福莫特罗粉吸入剂是由布地奈德与福莫特罗组成的复方制剂，近年广泛应用于需联合应用吸入皮质激素及长效β2受体激动剂的哮喘患者常规治疗中，取得较好效果。研究显示[14]，支气管扩张药也是治疗ACO的主要药物，临床中大多数支气管扩张药为抗胆碱药物，可通过M胆碱受体的选择性阻断达到支气管扩张目的。而M1胆碱受体阻断药物可调节腹部交感神经节，减少神经传递，进而发挥作用，但是功效并不明显;M2胆碱受体可抑制胆碱能神经节后纤维组织，利于调节钙离子通道，缓解心脏肌群的收缩功能;M3胆碱受体普遍存在于呼吸道平滑肌及血管内皮组织中，可通过阻断M3胆碱受体来缓解呼吸道平滑肌痉挛状况。噻托溴铵是抗胆碱能药物中一种，亲和力较好，可长时间阻滞胆碱能神经介导的支气管平滑肌收缩，具有支气管持久扩张作用。

研究显示[15]，噻托溴铵与激素吸入联合使用可缓解ACO患者的呼吸系统炎性症状，提高平滑肌功能，还有利于提高患者呼吸及循环功能。目前，关于噻托溴铵联合布地奈德福莫特罗治疗ACO的研究相对较多，但多数研究主要关注患者肺功能及症状体征改善情况，而关于联合用药后对ACO患者气道重塑的影响研究相对较少。基于此，本研究探讨噻托溴铵联合布地奈德福莫特罗对ACO患者气道重塑及免疫炎性反应的影响，旨在更好地指导未来ACO患者的治疗，以提高临床疗效。本研究结果表明，观察组患者临床疗效高于对照组，气道重塑、免疫炎性反应各项指标改善情况均优于对照组，且两组不良反应发生率比较未见显著差异，提示噻托溴铵联合布地奈德福莫特罗治疗ACO的疗效确切，可改善患者气道重塑、减轻免疫炎性反应，且联合用药不会增加不良反应的发生，安全性好。

综上所述，ACO治疗中噻托溴铵联合布地奈德福莫特罗治疗较单独布地奈德福莫特罗治疗更能有效降低患者气道重塑及免疫炎性反应，值得推广。

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（收稿日期：2021-10-08）