二丁酰环磷腺苷钙治疗老年扩张型心肌病的疗效及对心室重构的影响

罗茂琴，黄春梅，宋宇菊，唐 静，闫雪阳

扩张型心肌病是以心腔扩张、心肌乏力并可伴有收缩功能障碍的心肌异质性疾病，疾病呈进行性加重，常诱发心力衰竭、恶性心律失常，甚至导致病人猝死[1]。流行病学调查数据表明，该病患病率为0.05%～0.08%，且日益增高，但疾病至今尚无有效的根治性方法，主要以强心剂、利尿剂、β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂等药物进行治疗，病人预后较差，5年生存率不足50%[2-3]。而近年来的研究指出，新型核苷酸类衍生物二丁酰环磷腺苷钙可增强心肌中蛋白激酶活性，改善心肌细胞能量代谢，用于治疗冠心病、心源性休克、心肌炎等心脏疾病的辅助治疗有助于提高疗效[4-5]。此外，心肌细胞损伤过程中生长刺激表达基因2蛋白(growth stimulation expressed gene 2，ST2)、转化生长因子-β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)及Periostin蛋白水平均存在异常变化，其中能够与白介素-33(IL-33)受体结合，阻断具有心肌保护作用的ST2/IL-33通路，增加心脏纤维化损害，TGF-β1能够通过调节胞外基质促进器官纤维化引起心肌重构，Periostin蛋白则具有病理性促纤维化与血管新生作用，同样参与心肌纤维化过程，三者均是心室重构发生的重要细胞因子[6-8]。基于此，本研究观察二丁酰环磷腺苷钙治疗老年扩张型心肌病的疗效及对心室重构的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年4月—2020年4月于我院接受治疗的82例老年扩张型心肌病病人，根据随机数字表法分为对照组(40例)和观察组(42例)。两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，详见表1。本研究经医院伦理委员会批准。

表1 两组病人一般资料比较

1.2 纳入标准 ①符合《中国扩张型心肌病诊断和治疗指南》[9]扩张型心肌病诊断标准：男性左心室舒张末期内径(left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD)>5.5 cm、女性LVEDD>5.0 cm，左室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)<45%，左室短轴缩短率(LVFS)<25%，且经病史、体格检查、心电图检查、心脏彩超、冠状动脉造影等排除冠心病、肺动脉高压、先天性心脏病等；②年龄60～80岁；③病程≥6个月；④初次就诊；⑤美国纽约心脏病学会(NYHA)心功能分级Ⅱ～Ⅳ级；⑥伴心力衰竭，LVEF<40%；⑦对本研究知情同意并签署知情同意书。

1.3 排除标准 ①有心脏手术史或就诊前已接受相关治疗；②存在甲状腺功能亢进、糖尿病、甲状腺功能减退等因素导致的心力衰竭；③合并重要器官功能障碍或恶性肿瘤；④对本研究用药过敏；⑤有精神疾病史。

1.4 方法 对照组病人给予吸氧、低盐低脂饮食、利尿剂(呋塞米20 mg/d)、血管紧张素转化酶抑制剂(厄贝沙坦150 mg/d)、醛固酮受体拮抗剂(螺内酯片26 mg/d)、β受体阻滞剂(酒石酸美托洛尔缓释片47.5 mg/d)等纠正心力衰竭常规治疗。观察组在对照组治疗基础上给予二丁酰环磷腺苷钙(上海第一生化药业有限公司生产，国药准字H31022649)40 mg，加入250 mL的葡萄糖注射液中静脉输注，每日1次，14 d为1个疗程。两组病人均持续治疗2个疗程(28 d)后评价疗效。

1.5 观察指标 ①心脏彩超检查与6 min步行试验：病人治疗前后均行经胸超声心动图检查，获取LVEDD、LVEF、心脏指数(cardiac index，CI)数据，并进行6 min步行试验；②血生化指标：病人治疗前后均抽取静脉血4 mL，以酶联免疫吸附试验法检测可溶性ST2(sST2)、TGF-β1及Periostin蛋白水平；③不良反应：统计治疗期间病人出现的不良反应。

1.6 疗效评定标准 根据病人临床症状、心功能分级改善情况评价疗效[9]。显效：症状明显改善，心功能分级改善≥2级；有效：症状有所改善，心功能分级改善≥1级；无效：症状及心功能分级均无明显改善。

2 结 果

2.1 两组临床疗效比较(见表2)

表2 两组临床疗效比较 单位：例(%)

2.2 两组治疗前后心脏彩超与6 min步行试验结果比较 治疗后，两组LVEDD水平降低，LVEF、CI水平提高，6 min步行试验距离增加，且观察组治疗后LVEDD水平低于对照组，LVEF、CI水平较对照组更高，6 min步行试验距离较对照组增加，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表3。

表3 两组治疗前后心脏彩超与6 min步行试验结果比较(±s)

2.3 两组治疗前后心室重构因子水平比较 治疗后，两组病人sST2、TGF-β1、Periostin蛋白水平均降低，且观察组低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表4。

表4 两组治疗前后sST2、TGF-β1、Periostin蛋白水平比较(±s)

2.4 两组不良反应情况比较 观察组不良反应发生率为11.90%(5/42)，高于对照组的7.50%(3/40)，但差异无统计学意义(P>0.05)。详见表5。

表5 两组病人不良反应情况比较 单位：例(%)

3 讨 论

扩张型心肌病发病与遗传、自身免疫反应、病毒感染等因素有关，病因未明，任何年龄均可发病，男性病人多于女性病人，疾病病程较长，尚无特异性治疗方法，病人预后较差[10-11]。扩张型心肌病病人发病后会出现心肌纤维化及瘢痕组织，心肌收缩功能下降，心肌纤维增粗，导致心腔发生形态、大小、组织结构的变化即心腔重构，加重心肌细胞损害及心功能下降[12]。目前临床通过应用血管紧张素转换酶抑制剂、强心苷类药物、β受体阻滞剂等进行抗心力衰竭治疗，能够阻断心室重塑发生的机制、改善心功能，但疗效并不十分理想，临床仍需探究能够深入逆转心力衰竭、提高病人生存率的综合治疗方案[13-14]。

蛋白激酶激活剂二丁酰环磷腺苷钙是较新型的人体第二信使环腺苷酸的衍生物，能够改善心肌细胞能量代谢，抑制血小板的聚集和黏附，保护心肌细胞，目前二丁酰环磷腺苷钙辅助用于心肌梗死、心绞痛、心肌炎等心血管疾病中疗效确切，具有广阔应用前景[15-16]，但其应用于扩张型心肌病的研究较少。基于此，本研究将二丁酰环磷腺苷钙辅助用于扩张型心肌病的治疗中，结果显示，辅助应用二丁酰环磷腺苷钙的观察组治疗总有效率明显高于常规治疗的对照组，心脏彩超及6 min步行试验结果指标改善优于对照组，表明扩张型心肌病病人辅助应用二丁酰环磷腺苷钙治疗可有效提高疗效，促进病人心功能的改善，与既往研究显示辅助应用二丁酰环磷腺苷钙治疗心脏疾病可提高疗效的[17]结果相符。二丁酰环磷腺苷钙在扩张型心肌病中的治疗机制包括正性肌力作用、改善心肌细胞缺血、缺氧/再灌注损伤、对血小板聚集和黏附的抑制作用、降低心律失常发生风险、抗炎作用[18-19]。①正性肌力作用：二丁酰环磷腺苷钙在机体中能够激活蛋白激酶活性，产生大量三磷酸腺苷，增加机体的能量供给，从而改善心肌细胞能量代谢，而心肌供能增加后则有助于增强心肌收缩力与心排血量，进而直接发挥正性肌力作用；②改善心肌细胞缺血、缺氧/再灌注损伤：二丁酰环磷腺苷钙能够改善冠状动脉循环，增肌心肌供氧量，同时也能够降低心肌细胞耗氧量，改善心肌缺血、缺氧状态，而心肌缺血缺氧的改善也有利于抑制自由基的产生，减轻心肌再灌注损伤；③对血小板聚集和黏附的抑制作用：二丁酰环磷腺苷钙可阻止Ca2+与血管平滑肌结合，抑制血小板聚集，减少血栓形成，扩张血管平滑肌，减轻心脏收缩后负荷，降低血管阻力，改善心脏微循环，保护缺血的心肌细胞；④降低心律失常发生风险：二丁酰环磷腺苷钙可通过改善窦房结细胞功能，修复窦房结P细胞，提高窦房结及房室间的传导能力，推迟心律失常的潜伏期，降低钙离子引起的室性心动过速及心室纤颤发生，增加心搏量，改善心脏功能；⑤抗炎作用：还可抑制血管炎症反应，减轻机体炎性因子水平，修复损伤的血管内皮。正是由于上述机制，二丁酰环磷腺苷钙在扩张型心肌病治疗中能够从多种途径改善病人心肌缺血缺氧状态，保护心肌细胞，促进心肌功能的改善，与常规抗心力衰竭治疗的药物产生协同增效作用，从而提高临床疗效。

此外，扩张型心肌病病人存在心肌损伤，心肌损伤后的心室重构是扩张型心肌病的重要病理表现，在病人心室重构过程中存在多种相关细胞因子的异常变化。其中，扩张型心肌病病人心肌损伤状态下心肌细胞、心肌成纤维细胞承受的负荷增加，诱发心肌细胞肥厚和纤维化，进而导致心室重构，这一过程中反映心肌细胞受到生物机械刺激情况的ST2水平增高，ST2为白细胞介素-1(IL-1)受体家族成员，在心脏中能够与ST2/IL-33信号通路中的ST2受体竞争性结合，使这一信号通路传导受到抑制，阻断心肌保护作用，使心肌细胞超负荷运转、心肌纤维化和心肌肥大，促进心室重构进程[20]。而TGF-β1在心肌细胞肥大、心脏间质增殖中发挥着重要作用，同样与心肌纤维化和心肌肥大机制密切相关，作用机制是TGF-β1能够激活TGF-β1/Smads信号通路的下游信号分子Smads蛋白，对相关细胞外基质合成基因定位转录进行调控，从而参与心肌纤维化的发生、发展，进而使机体出现心室重构，是心源性猝死的危险因子[21]；Periostin是一种细胞外基质蛋白，可抑制可趋化中性粒细胞的炎性因子表达，阻碍坏死心肌细胞的清除与心肌的修复，使心功能下降，在心室纤维化以及心室结构重塑评估中具有良好预测效能[22]。而本研究显示，观察组治疗后sST2、TGF-β1、Periostin蛋白水平改善程度均优于对照组，表明扩张型心肌病病人辅助应用二丁酰环磷腺苷钙治疗后有助于降低sST2、TGF-β1、Periostin蛋白水平，改善病人心肌损伤状况，减轻心室重构，有助于逆转心力衰竭，分析原因可能与二丁酰环磷腺苷钙能够发挥心肌细胞能量代谢、抗血小板聚集、保护心肌细胞、减轻血管炎症反应等多方面作用，而发挥作用过程中可能实现了对ST2/IL-33信号通路、TGF-β1/Smads信号通路表达的抑制和血管炎症抑制，体现为sST2、TGF-β1、Periostin蛋白水平的改善，具体机制仍需临床深入研究。此外，安全性分析显示，观察组不良反应发生率与对照组比较差异无统计学意义，表明二丁酰环磷腺苷钙治疗扩张型心肌病的安全性较好。

综上所述，老年扩张型心肌病病人辅助应用二丁酰环磷腺苷钙治疗疗效确切，有助于改善病人心功能，调节sST2、TGF-β1、Periostin蛋白水平，改善心室重构。