真武汤联合常规西药治疗肺源性心脏病疗效及安全性的系统评价

侯新凤，陈恒文，李文芳，吕 莉，何轩辉

肺源性心脏病是一种由支气管-肺组织、胸廓或肺血管病变导致肺血管阻力增加、肺动脉高压，进而引起右心室结构或功能损害的疾病，需排除先天性心脏病或左心疾病导致的右心障碍。根据病程长短，可分为急性肺源性心脏病和慢性肺源性心脏病，临证以慢性肺源性心脏病较为多见[1-2]。20世纪70年代，流行病学数据显示，我国肺源性心脏病的患病率为0.46%，20世纪90年代，对我国北京、辽宁、湖北3个地区超10万户居民的调查数据显示，肺源性心脏病患病率为0.44%，与寒冷气候、空气污染等因素相关，男性患病率高于女性，这可能与较多男性暴露于吸烟这一致病因素有关，随着年龄增加，肺源性心脏病的患病率也随之上升[1-3]。近年来肺源性心脏病发病率有上升趋势，如若未采取有效的治疗，可引发心、肺功能衰竭，增加病死率。目前治疗策略在于治疗原发病，改善症状，降低病死率和住院率，主要以长期的药物治疗为主，常规的用药疗效较为局限，病情严重的病人使用呼吸机治疗，技术难度较大，并发症较多，严重影响了病人的生活质量[4-5]。

慢性肺源性心脏病发展缓慢，主要表现为呼吸困难、气促、咳嗽、咯痰、心悸、乏力、劳动耐力下降等，中医根据其症状、体征，将肺源性心脏病归属于“咳嗽”“肺胀”“心悸”“水肿”“痰饮”等范畴[6-7]。本病乃本虚标实之证，病情迁延难愈，可简单概括为胸中阳气不振，肺气不足，气血不足，痰饮内生，泛溢周身，治疗以温阳利水为主。真武汤是《伤寒论》中的经典名方，具有温阳利水的功效，已有的研究表明，真武汤及其拆方能明显增加心力衰竭犬的尿量，改善心功能及泌尿功能，具有强心、利尿的作用，且原方使用效用最佳[8]。真武汤临证运用广泛，常用于治疗心血管疾病，且可以明显改善病人临床症状[9]。已有的随机对照试验样本量有限，缺乏真武汤治疗肺源性心脏病疗效及安全性的循证医学证据，本研究拟借助于系统评价的方法，对真武汤联合常规西药干预肺源性心脏病的临床疗效及证据等级进行客观评价，以期为临床决策提供一定的证据支撑。

1 资料与方法

1.1 检索策略 使用计算机检索中国知网(CNKI)、万方数据库、维普数据库(VIP)、中国生物医学文献数据库(SinoMed)、PubMed、EMbase、the Cochrane Library。中文检索词：“肺源性心脏病”“肺心病”“真武汤”；英文检索词：“corpulmonale”“pulmonary heart disease”“Zhenwutang”“Zhenwu Decoction”。对纳入文献的参考文献进行再检索，并手工检索加以补充，以尽可能检索全面。检索时限为建库至2021年8月24日。

1.2 纳入标准

1.2.1 研究对象 诊断为肺源性心脏病的病人，以阳虚水泛证为主要证型，病人年龄、性别、病程、来源地不限。诊断标准参考全国第3次肺源性心脏病专业会议制订的《慢性肺源性心脏病急性发作期诊断标准》[10]或《内科学》[11]等。

1.2.2 干预措施 对照组给予肺源性心脏病常规药物治疗，试验组在对照组的基础上联用真武汤加减治疗，剂型为汤剂，对西药及中药加减药物及用药时间不做限制，但干预时间明确。

1.2.3 研究类型 随机对照试验(randomized control trials，RCTs)，不限制随机的方法及盲法的实施。

1.2.4 结局指标 主要结局指标为总有效率；次要结局指标包括第1秒用力呼气容积(FEV1)、用力肺活量(FVC)、FEV1/FVC、血氧分压(PaO2)、血二氧化碳分压(PaCO2)、左室射血分数(LVEF)、中医证候积分、脑钠肽(BNP)、一氧化氮(NO)、内皮素-1(ET-1)。

1.3 排除标准 无法获取全文的文献；明显数据错误或重复的文献；不包含主要结局指标(总有效率)的文献；样本来源相同的研究，取样本量大或入组时间较长的研究。

1.4 文献筛选及数据提取 确定检索式，由2名研究人员独立完成文献检索，建立真武汤治疗肺源性心脏病数据库，通过浏览标题和摘要完成初筛，下载全文进行复筛，标记剔除文献的理由，将最终纳入本次研究的文献另存，制作统一的文献特征表，单独提取文献基本发表信息、试验方案及结局指标。完成筛选及数据提取后，在第三方的监督下交叉核对，以便有分歧时仲裁解决。

1.5 偏倚风险评估及证据质量评价 根据Cochrane系统评价员手册的评估工具中涉及的7个条目对纳入的研究进行逐一评价，与手册条目贴合，则判断为低风险，反之则为高风险，如若研究未提及或无法获取，则为未知风险，风险越低则研究相对越严谨，更为完善、可信。其后运用GRADE系统对部分研究量较大的结局指标进行证据等级评价[12]。默认为最高等级，从偏倚风险、不一致性、间接性、不精确性、发表偏倚5个方面进行降级处理，分为高质量、中质量、低质量、极低质量4个等级。

1.6 统计学处理 借助RevMan 5.3软件进行数据分析，定性资料采用相对危险度(RR)统计，定量资料采用均方差(MD)或者标准均方差(SMD)统计，采用χ2检验评价异质性，P≥0.10且I2≤50%，采用固定效应模型，反之，P<0.10和(或)I2>50%，则采用随机效应模型，并绘制漏斗图观察研究是否存在发表偏倚。

2 结 果

2.1 文献筛选的流程及纳入文献的基本特征 检索获得可能与本研究相关的文献共计409篇，其中3篇英文文献，利用文献管理软件去除重复文献，初筛剔除明显不符合的文献，81篇文献进入全文筛查，最终纳入19篇[13-31]文献，共涉及1 373例病人，文献筛选流程见图 1。纳入文献的基本特征详见表1。

图1 文献筛选流程图

表1 纳入文献的基本特征

(续表)

2.2 纳入文献偏倚风险评估 纳入的研究均为随机分组，但仅有7项研究明确说明使用随机数字表完成分组，判定为低风险，或有根据抽签、就诊顺序决定分组，无法判断随机分组方式的，判定为未知风险。对于盲法、分配隐藏，所有的研究均未描述，研究结果较为完整，数据清晰。纳入研究整体质量较低，未知风险较多，直接影响了文献质量的判定。偏倚风险评估详见图2、图3。

图2 纳入研究偏倚风险总结图

图3 纳入研究偏倚风险评估图

2.3 Meta分析结果

2.3.1 总有效率 19篇[13-31]文献都报道了总有效率。各项研究间无异质性(P=0.82，I2=0%)，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，试验组总有效率高于对照组，差异有统计学意义[RR=1.23，95%CI(1.17，1.29)，P<0.000 01]，提示真武汤联合常规西药治疗肺源性心脏病的总有效率高于单独运用常规西药治疗。详见图4。

2.3.2 FEV1 有9项[15，17，19-23，25，29]研究报道了FEV1，各项研究间异质性较大(P<0.000 01，I2=92%)，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，两组治疗后FEV1比较差异有统计学意义[SMD=2.32，95%CI(1.64，3.01)，P<0.000 01]，提示真武汤联合常规西药治疗肺源性心脏病较单独运用常规西药可以更好地提升FEV1值。详见图5。

图5 两组治疗后FEV1比较的森林图

2.3.3 FVC 有8项[15，17，20-23，25，29]研究报道了FVC。各项研究间异质性较大(P<0.000 01，I2=94%)，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，两组治疗后FVC比较差异有统计学意义[SMD=3.02，95%CI(2.06，3.98)，P<0.000 01]，提示真武汤联合常规西药治疗肺源性心脏病较单独运用常规西药可以更好地提升FVC值。详见图6。

图6 两组治疗后FVC比较的森林图

2.3.4 FEV1/FVC 有9项[15，17，19-23，25，29]研究报道了FEV1/FVC。各项研究间异质性较大(P<0.000 01，I2=99%)，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，两组治疗后FEV1/FVC比较差异有统计学意义[MD=12.31，95%CI(5.36，19.25)，P=0.000 5]，提示真武汤联合常规西药治疗肺源性心脏病较单独运用常规西药可以改善病人FEV1/FVC值。详见图7。

图7 两组治疗后FEV1/FVC比较的森林图

2.3.5 PaO2有9项[14-15，17-19，21，27，29-30]研究报道了PaO2。各项研究间异质性较小(P=0.11，I2=38%)，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，两组治疗后PaO2比较差异有统计学意义[SMD=1.05，95%CI(0.89，1.20)，P<0.000 01]，提示真武汤联合常规西药治疗肺源性心脏病较单独运用常规西药可以提高PaO2值。详见图8。

图8 两组治疗后PaO2比较的森林图

2.3.6 PaCO2有9项[14-15，17-19，21，27，29-30]研究报道了PaCO2。各项研究间异质性较大(P<0.000 01，I2=91%)，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，两组治疗后PaCO2比较差异有统计学意义[SMD=-1.21，95%CI(-1.75，-0.68)，P<0.000 01]，提示真武汤联合常规西药治疗肺源性心脏病较单独运用常规西药可以降低PaCO2值。详见图9。

图9 两组治疗后PaCO2比较的森林图

2.3.7 LVEF 有7项[13，15，17，19-20，24，29]研究报道了LVEF值。各项研究间异质性较大(P=0.000 1，I2=78%)，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，两组治疗后LVEF比较差异有统计学意义[MD=8.31，95%CI(6.40，10.23)，P<0.000 01]，提示真武汤联合常规西药治疗肺源性心脏病较单独运用常规西药可以提高病人LVEF值。详见图10。

图10 两组治疗后LVEF比较的森林图

2.3.8 中医证候积分 有4项[15，17，19-20]研究报道了中医证候积分。各项研究间异质性较大(P<0.000 01，I2=95%)，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，两组治疗后中医证候积分比较差异有统计学意义[MD=-9.61，95%CI(-13.36，-5.86)，P<0.000 01]，提示真武汤联合常规西药治疗肺源性心脏病较单独运用常规西药可以降低中医证候积分。详见图11。

图11 两组治疗后中医证候积分比较的森林图

2.3.9 BNP 有3项[17，24，27]研究报道了BNP，异质性结果显示，P=0.09，I2=59%，存在统计学异质性，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，两组治疗后BNP比较差异有统计学意义[MD=-109.21，95%CI(-122.62，-95.80)，P<0.000 01]，提示真武汤联合常规西药治疗肺源性心脏病较单独运用常规西药可以降低BNP水平。

2.3.10 NO和ET-1 有3项[15，19，29]研究报道了NO水平，异质性结果显示，P=0.01，I2=55%，存在统计学异质性，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，两组治疗后NO水平比较差异有统计学意义[MD=9.53，95%CI(6.66，12.40)，P<0.000 01]。有3项[15，19，29]研究报道了ET-1水平，异质性结果显示，P=0.36，I2=3%，统计学异质性可接受，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，两组治疗后ET-1水平比较差异有统计学意义[MD=-12.66，95%CI(-16.08，-9.23)，P<0.000 01]。提示真武汤联合常规西药治疗肺源性心脏病较单独运用常规西药治疗可以改善NO和ET-1水平。

2.3.11 不良反应发生率 有7项[14-15，18-19，27-29]研究对病人不良反应进行了观察，对比用药后试验组和对照组的情况发现，两组均未出现不良反应，提示真武汤干预肺源性心脏病安全性较好。

2.4 发表偏倚 以真武汤联合常规西药干预肺源性心脏病的总有效率作为指标，观察研究的发表偏倚，如漏斗图12所示，散点不均匀分布在轴线两侧，对称性较差，表明发表的研究一定程度上存在偏移。纳入研究的样本量较小，剔除单独某项研究的数据后发现，结果无明显改变。将随机/固定效应模型进行替换，对研究结果也没有影响，提示结果稳定。

图12 总有效率漏斗图

2.5 证据质量评价 采用GRADE系统对纳入研究数量大于5项的结局指标进行证据质量评价。原始研究关于试验设计如随机分类的方法、盲法等的实施等不足，导致研究均存在一定的局限性。纳入研究中，可知证据质量均是低/极低质量，局限性及发表偏倚是导致证据质量降低的主要原因，根本原因在于纳入研究的原始文献存在试验设计等问题。详见表2。

表2 纳入研究的GRADE 质量分级

3 讨 论

肺源性心脏病是临床常见病、疑难病，对病人生活造成了极大的影响，死亡率高，预后较差。中医药干预肺源性心脏病有一定的疗效，可以有效改善病人临床症状，提高生活质量，降低病死率和再入院率[32-33]。真武汤作为经典方剂，由茯苓、芍药、生姜、附子、白术5味药物组成。多项临床及试验研究均证实了真武汤具有强心、利尿、降脂、抗动脉硬化的作用，广泛运用于心血管及肾脏疾病的治疗[34-35]。药理学研究也证实了相关作用，并表明其机制可能与调节炎症反应，作用于肾小管、集合管等有关[36]。

本研究借助于系统评价的方法，对真武汤联合常规西药干预肺源性心脏病的临床疗效及证据等级进行了客观评价，结果发现真武汤联合常规西药疗效确切，可以改善病人肺功能，提高射血分数，降低BNP水平，改善血气分析、NO、ET-1水平，表明其可能通过改善心肺功能、机体氧合及血液状态来达到干预肺源性心脏病的目的，也为真武汤的血流动力学研究提供了思路。本研究为真武汤的临床应用提供了一定的证据支撑，但由于目前的临床原始研究中存在设计方法不完善、样本量较小、缺乏长期随访研究等问题，导致已有的研究证据等级较低，对研究可信度造成一定的影响，今后，各研究者应开展严格规范的随机双盲安慰剂对照研究，并开展随访，为真武汤治疗肺源性心脏病的临床应用提供更完善真实可信的循证依据。