肺癌患者血清淋巴细胞-单核细胞比值、中性粒细胞-淋巴细胞比值及血小板-淋巴细胞比值变化及对预后的预测价值

梁丽红，王 维，杨 芳

(首都医科大学附属北京世纪坛医院，北京 100038)

肺癌是我国最常见的癌症，死亡率较高[1]，胸部不适、咳嗽、呼吸困难和咯血是原发肿瘤的常见表现，高达75%的患者会出现继发于支气管内肿块或阻塞性肺炎的咳嗽，手术是早期肺癌的治疗方法[2，3]。化疗和放疗会影响所有器官系统，并可能导致急性和永久性副作用，其中一些可能是致命的[4，5]。肺癌的存活率与疾病分期直接相关[6]，因此寻找和确定预测肺癌的标志物尤为重要。肺癌的早期诊断不仅可用于无症状人群的早期诊断，还可用于改善手术患者生活质量、监测术后治疗和早期发现复发。有研究表明，全身炎症因子可以反映某些癌症的预后[7～9]。本研究探讨肺癌患者血清淋巴细胞-单核细胞比值(lymphocyte-to-monocyte ratio，LMR)、中性粒细胞-淋巴细胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR)、血小板-淋巴细胞比值(platelet-to-lymphocyte ratio，PLR)变化和对预后的预测价值及影响因素，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2015年1月至2018年5月我院诊治的肺癌患者90例(肺癌组)，纳入标准：经影像学和临床病理学检查确诊；临床及随访资料完整，直至患者死亡或截止随访时间；年龄18～85岁。排除标准：术前服用过影响中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、血小板的药物；治疗前有急性或慢性感染疾病；合并其他恶性肿瘤；处于妊娠期或者哺乳期。肺癌组男54例，女36例，年龄41～83岁[(64.94±9.56)岁]，>60岁57例，≤60岁33例；有吸烟史61例，无吸烟史29例；病理类型：鳞癌71例，腺癌19例；TNM分期：T1～T2期59例，T3～T4期31例；有淋巴结转移29例，无淋巴结转移61例；有远处转移33例，无远处转移57例。选取同期健康体检者90例为对照组，男51例，女39例，年龄42～83岁[(66.12±8.57)岁]。两组年龄、性别比较差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 方法所有研究对象空腹静脉采血，采用全自动血液细胞分析仪(南京贝登医疗股份有限公司)检测血液中的炎性细胞，并计算得到LMR、NLR、PLR值。术后3年内对患者及家属采取电话随访，问询出院后患者的病情及生存情况，截止时间2021年5月。

1.3 观察指标①肺癌组与对照组血清LMR、NLR、PLR水平比较。②根据预后将患者分为生存组和死亡组，比较两组LMR、NLR、PLR水平。③分析血清LMR、NLR、PLR水平对患者生存预后的预测价值。④比较生存组和死亡组临床病理特征：性别、年龄、吸烟、病理类型、TNM分期、淋巴结转移、远处转移。⑤分析肺癌患者的生存预后影响因素。

1.4 统计学方法采用SPSS 18.0软件分析数据。计数资料比较采用χ2检验；计量资料比较采用t检验；采用受试者工作特征(ROC)曲线分析LMR、NLR、PLR的预测价值；影响因素分析采用多因素Logistic回归分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 肺癌组与对照组血清LMR、NLR、PLR水平比较肺癌组LMR、NLR、PLR水平高于对照组(P<0.05)，见表1。

表1 肺癌组与对照组LMR、NLR、PLR水平比较

2.2 生存组与死亡组LMR、NLR、PLR水平比较生存组LMR、NLR、PLR水平低于死亡组(P<0.05)，见表2。

表2 生存组与死亡组LMR、NLR、PLR水平比较

2.3 血清LMR、NLR、PLR水平对患者生存预后的预测价值根据AUC得到LMR、NLR、PLR的截点值为5.93、3.28、139.38，LMR、NLR和PLR联合预测的AUC高于LMR、NLR和PLR(Z分别为2.676、2.731、2.888，均P<0.05)，见表3，图1。

表3 血清LMR、NLR、PLR水平对患者生存预后的预测价值

图1 血清LMR、NLR、PLR水平预测患者生存预后的ROC曲线

2.4 生存组与死亡组临床病理特征比较生存组与死亡组在病理类型、TNM分期、淋巴结转移、远处转移、LMR水平、NLR水平、PLR水平方面比较差异有统计学意义(P<0.05)，其余项目比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。

表4 生存组与死亡组临床病理特征比较 [n(%)]

2.5 肺癌患者生存预后影响因素分析病理类型、远处转移、NLR水平、PLR水平为影响肺癌患者预后的独立危险因素(P<0.05)，见表5。

表5 患者的生存预后影响因素分析

3 讨论

肺癌是世界范围内发病率和死亡率排名第一的恶性肿瘤，其5年的生存率低于20%[10]。绝大多数肺癌起源于支气管黏膜上皮，临床主要表现为咳嗽、咯血、胸痛、声音嘶哑、发热、面部或颈部水肿、胸腔积液、严重的消瘦等[11]。有研究表明，全身炎症与肿瘤的特性相关，例如增殖、侵袭和转移[12]。Zhao等研究发现肿瘤通过调控炎症和免疫反应进行发展，而且随着肿瘤的发展，促肿瘤的炎症会压倒抗肿瘤免疫[13]。因此，炎症反应的发生对肿瘤细胞的增殖和侵袭有促进作用。

LMR是系统性衡量炎症的一个指数，淋巴细胞和单核细胞在人类免疫中起着重要作用。宿主的抗癌免疫反应主要依靠淋巴细胞释放淋巴因子杀死肿瘤细胞，来激活抗肿瘤免疫反应。单核细胞可以刺激肿瘤细胞产生血管内皮生长因子(VEGF)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)等趋化因子，以促进肿瘤的增殖、侵袭和转移[14]。研究表明，肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)属于单核吞噬细胞系统的先天免疫细胞，包括驻留在外周组织中的巨噬细胞和在炎症和组织损伤部位新招募的循环单核细胞[15，16]。本研究结果显示，肺癌组LMR水平高于对照组，生存组LMR水平高于死亡组，LMR高表示淋巴细胞数量增加和/或单核细胞数量减少。通过ROC曲线分析，确定LMR的临界值为5.93，这与以前的研究结果一致[17～19]。淋巴细胞水平升高可增加细胞毒性，诱导肿瘤细胞死亡[20]。

NLR是一种有用的生物标志物，可用于检测免疫系统的炎症状态[21]。中性粒细胞在炎症反应中，不仅靶向肿瘤细胞，而且还间接作用于肿瘤微环境(TME)，驱动或促进肿瘤发展[22]。一方面，中性粒细胞分泌肿瘤生长因子、细胞因子和趋化因子，包括转化生长因子-β(TGF-β)、VEGF、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-8(IL-8)、白细胞介素-12(IL-12)，可刺激血管生成[23]。由这些因子活化而产生的粒细胞集落刺激因子(GCSF)又可以促进该细胞的成熟，进而一种相互加强的关系[24，25]。研究表明，NSCLC中的中性粒细胞通过抑制免疫细胞，尤其是活化的T细胞的细胞毒活性来抑制抗肿瘤免疫反应[26]。本研究结果显示，肺癌组NLR水平高于对照组，生存组NLR水平高于死亡组，高NLR表明中性粒细胞数量增加和/或淋巴细胞数量减少，以及相对淋巴细胞减少。鉴于其在肿瘤生长中的作用，NLR的变化可以反映机体的抗肿瘤状态，通过ROC曲线分析，确定NLR的临界值为3.28，提示高NLR水平可能对肿瘤表现出较差的免疫反应，从而使肺癌患者的预后恶化。

PLR是一种炎症标志物，被用作肺癌、肝癌和胃癌的预后因素[27～29]。肿瘤细胞通过释放血小板激动剂来诱导血小板的聚集，在癌症的发生和发展中起作用[30]。因此，PLR是这些血小板和淋巴细胞计数的组合，可能反映了肿瘤发展和肿瘤抑制之间的平衡。本研究结果显示，与健康人相比，肺癌患者的PLR更高，证实了血小板活性和淋巴细胞在肺癌进展中的作用。生存组PLR水平高于死亡组，提示PLR水平可以反映不良预后。作为各种因子的动态储存库，血小板可分泌大量细胞因子和转化生长因子，进而刺激肿瘤细胞生长。肿瘤通过分泌保留血小板的因子来保护TME，从而对其生存产生积极的影响[31，32]。

采用Logistic多元回归分析发现，病理类型、远处转移、NLR水平、PLR水平均为影响肺癌患者生存的独立危险因素；ROC曲线分析表明LMR、NLR、PLR联合预测的AUC高于LMR、NLR、PLR，提示肺癌患者血清LMR、NLR、PLR水平可能与肿瘤的活性、侵袭阶段和远处转移等癌症进展的信息有关，且联合预测价值较高。

综上所述，肺癌患者LMR、NLR、PLR水平升高，可能与肿瘤的活性、侵袭阶段和远处转移有关，可在常规临床实践中预测肺癌患者的预后。