经尿道膀胱肿瘤电切术后局部加用蛇毒血凝酶疗效观察

陈文强，李 俊，杨丁源，王 寓，邱明星,

(1.西南医科大学临床医学院，四川 泸州 646000；2.四川省医学科学院·四川省人民医院泌尿外科，四川 成都 610072；3.成都市第二人民医院，四川 成都 610072)

膀胱癌是泌尿系统发病率较高的恶性肿瘤，但约70%初诊断患者临床分期是非肌层浸润性膀胱癌(non-muscle invasive bladder cancer，NMIBC)[1～3]。临床上，NMIBC多采用以手术为主的综合治疗，经尿道膀胱肿瘤电切术(transurethral resection of bladder tumor，TURBT)更是目前治疗NMIBC临床上最常用的手术方式，但术后出血常常令我们担忧[4，5]。目前临床上存在多种不同机制的止血药物，多以静脉给药为主，但蛇毒类血凝酶的局部应用在多个学科中取得满意效果[6～8]。本研究探讨TURBT术后局部加用蛇毒血凝酶的止血效果和安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料2019年6月至2020年12月四川省人民医院泌尿外科接受TURBT治疗的123例膀胱癌患者,其中女44例，男79例，年龄32～74 岁。入组标准：①肿瘤分期符合手术治疗标准的NMIBC[9]；②患者术前凝血相关检验指标(血小板、凝血功能)均在正常值范围内。③患者术前检查未见明显手术禁忌证。④无严重基础疾病。排除标准：①口服阿司匹林、华法林等抗凝药患者。②存在病理性或生理性出血的患者。根据患者术后止血药物使用方式的不同，分为局部组45例，静脉组34例，联合组44例；三组术前一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。本研究通过医院伦理委员会批准。

表1 三组一般资料比较

1.2 方法所有患者均在全身麻醉方式下行TURBT，术后均留置18Fr三腔硅胶导尿管。手术切除范围包括所有视野可见的病变膀胱组织，切除深度至膀胱的浅肌层，然后将膀胱电切创面及其周围组织1 cm处进行电凝止血。①局部组：术后开始以注射用矛头蝮蛇血凝酶(商品名：巴曲亭，诺莱诺康药业有限公司，国药准字号：H20051840)6 U稀释到250 ml生理盐水中，每日两次膀胱冲洗，其余时间予以单纯等渗盐水持续膀胱冲洗。②静脉组：术后开始以注射用尖吻蝮蛇血凝酶(商品名：苏灵,北京康辰药业股份有限公司，国药准字号：H20080633)2 U稀释到100 ml生理盐水中，每日一次静脉滴注，共3天，并予以单纯等渗生理盐水持续膀胱冲洗。③联合组：术后开始以注射用尖吻蝮蛇血凝酶 2 U稀释到100 ml生理盐水中，每日一次静脉滴注，共3天。并在术后予以注射用矛头蝮蛇血凝酶 6 U稀释到250 ml生理盐水中，每日两次膀胱冲洗，其余时间予以单纯等渗盐水持续膀胱冲洗。

1.3 观察项目术后凝血功能检验指标、尿液转清时间、膀胱持续冲洗时间、尿管留置时间、膀胱痉挛症状评价、术后24 h下腹部视觉模拟疼痛评分、术后Hb下降值、术后并发症发生率。膀胱痉挛症状评价[10]根据患者留置导尿管后出现的临床症状进行评分，0～3分轻度，4～6分中度，7～9分为重度。

1.4 统计学方法应用SPSS 22.0统计学软件分析数据。计量资料以均数±标准差表示，三组间比较采用方差分析；计数资料以百分率表示，比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组术后凝血功能比较三组术后凝血酶原时间、凝血酶时间、活化部分凝血酶时间比较差异有统计学意义(P<0.001)，术后纤维蛋白原比较差异无统计学意义(P=0.053)。术后凝血酶原时间比较，局部组>联合组>静脉组；凝血酶时间比较，局部组>静脉组>联合组；活化部分凝血酶时间比较，联合组>局部组>静脉组。见表2。

表2 三组术后凝血功能指标比较

2.2 三组止血效果比较联合组带尿管时间、术后膀胱冲洗时间、术后Hb下降值均短于静脉组和局部组(P<0.05)，静脉组与局部组比较，差异无统计学意义(P>0.05)；三组术后尿液转清时间比较，差异无统计学意义(P=0.628)。见表3。

表3 三组术后止血效果比较

2.3 三组术后24小时下腹部疼痛、膀胱痉挛症状评分三组术后24小时下腹部视觉模拟疼痛评分比较，差异无统计学意义(P=0.134)；膀胱痉挛症状评分比较联合组<静脉组<局部组(P<0.001)，见表4。

表4 三组术后24小时下腹部疼痛、膀胱痉挛症状评分比较 (分)

2.4 三组术后并发症比较三组术后并发症发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 三组术后并发症比较 [n(%)]

3 讨论

目前临床上NMIBC多采用以TURBT 手术治疗为主的综合治疗[11～13]。因为TURBT的术中止血主要依靠电凝止血，但是术后多种原因引起患者腹内压增加，使焦痂破裂、脱落，因此出血是TURBT术后比较常见的并发症，且多在术后24h内发生[14]。术后出血可使患者治疗时间延长、痛苦增加甚至需要再次手术对创面进行止血，因此如何减少TURBT术后创面出血，提高手术安全性是临床医生比较重视的一个问题 。尖吻蝮蛇血凝酶和矛头蝮蛇血凝酶是临床上常用的止血药物，可以达到较好临床止血效果，同时具有较好的临床安全性[15，16]。临床上尖吻蝮蛇血凝酶仅能通过静脉给药，而矛头蝮蛇血凝酶给药方式多样，可以局部应用[17，18]。TURBT术后患者膀胱创面的微小血管损伤在止血过程中常难以发现，可以通过尿管直接注入矛头蝮蛇血凝酶，使血凝酶与出血的微小血管直接接触，从而达到更直接及有效的药物作用。

本研究回顾了123例患者临床资料，结果表明TURBT术后联合组的血红蛋白下降值、尿管留置时间及膀胱冲洗时间最低，与局部组和静脉组相比，具有统计学意义差异。但在本研究中联合组患者平均尿液转清时间虽然最短，但与另两组相比较，未见明显统计学差异，分析原因可能是，第一尿液转清时间主要通过病历信息收集得到，与真实值可能存在偏差，第二样本量较小，后期通过扩大样本量及设计临床随机对照研究，可能得到阳性结果。一项关于经尿道前列腺电切术后蛇毒凝血酶使用途径的临床研究表明局部及全身使用均能取得较好的临床效果，且局部使用效果更佳[19]。在术后患者自主症状的观察中发现，联合组膀胱痉挛症状最轻，在关于膀胱肿瘤术后膀胱痉挛的危险因素的影响分析中，表明膀胱出血及尿管刺激均是术后膀胱痉挛的独立危险因素[10]。因此，在本研究中联合组膀胱痉挛症状最轻，是因为通过局部加用蛇毒血凝酶，减少了术后出血及带管时间。TURBT术后局部加用蛇毒血凝酶能够降低患者术后出血风险，从而使患者尿管留置时间缩短，减轻患者术后不适感，同时该方案也能减少患者住院时间及住院费用，符合目前外科术后快速康复理念。

虽然本研究三组患者术后凝血功能存在差异，但患者术后凝血功能的改变均在临床可接受范围内，不需要其他药物进行干预。目前蛇毒血凝酶对于凝血功能的影响已有相关的报道，一些研究报道蛇毒血凝酶不会加重患者的促凝状态，而且随着浓度的增加，造成纤维蛋白原消耗，血液凝固能力表现出降低的趋势，甚至发生术后出血，分析可能与药物剂量、使用时间不当及患者术前的纤维蛋白原水平有关[20～23]。在本研究中，三组之间患者术后纤维蛋白原水平差异无统计学意义，说明局部加用蛇毒血凝酶并没有发现增加患者低纤维蛋白原风险，分析原因可能为局部使用蛇毒血凝酶作用于创面微小破损血管，对于全身凝血功能影响较小。结合本研究结果及相关文献报道，在蛇毒凝血酶使用过程中要避免过量及过长时间的使用，同时检测凝血功能，避免发生低纤维蛋白血症，甚至出血，同时对于术前低纤维蛋白原血症患者术后要谨慎使用蛇毒血凝酶。

综上，在TURBT术后，在静脉应用蛇毒血凝酶的基础上局部加用蛇毒血凝酶较单一途径使用蛇毒血凝酶能够提高止血效果，减轻患者术后不适反应，同时不增加术后并发症，所以TURBT术后静脉应用尖吻蝮蛇血凝酶止血的同时局部加用矛头蝮蛇血凝酶止血值得临床应用，但本研究作为一项回顾性研究，研究中可能存在一些偏倚因素，同时本研究为单中心研究，仅代表本研究中心的治疗效果，后续研究将会设计随机对照研究及多中心研究进一步探讨TURBT局部加用蛇毒血凝酶的有效性及安全性。