6例蛇毒血凝酶致低纤维蛋白原血症的报道

蔡春颖（北京市顺义区医院,北京 101300）

出血是临床上常见症状之一，蛇毒血凝酶是一种动物来源的蛋白酶类止血药[1]。当患者出现出血情况时，医生会予以止血药物治疗。白眉蛇毒血凝酶是临床常用的一种止血药，不良反应有过敏反应，严重时可以导致过敏性休克[2]，白眉蛇毒血凝酶说明书中指出“在大剂量（50-100ku/次）时具有较强的去纤维蛋白原作用，可以明显降低血液中的纤维蛋白原”。但是在临床工作中观察到，即使标准剂量的蛇毒血凝酶也可以导致纤维蛋白原下降，但出血情况并没有增加。本文报告使用标准剂量蛇毒血凝酶导致纤维蛋白原下降的6例病例，并对其进行分析，建议临床医生在使用过程中予以重视。

1 资料与方法

例1：男，48岁，诊断为“弥漫大B细胞淋巴瘤Ⅲ期”。入院后咳嗽、痰中带血，血常规，凝血功能正常。既往合并“支气管扩张”，予以舒普深、白眉蛇毒血凝酶2ku/天治疗。用药后第6天FIB 0.66g/L。停用血凝酶后2天FIB有所上升，4天后恢复正常。

例2：女，50岁，诊断为“重度缺铁性贫血”。患者月经量多，凝血功能正常，血常规提示HGB 54g/L，血小板正常。予以蔗糖铁、白眉蛇毒血凝酶2ku/天治疗。用药后第6天FIB下降，第9天FIB 1.02g/L。停用血凝酶后3天FIB上升，6天后恢复正常。

例3：男，38岁，诊断为“原发性免疫性血小板减少症”。入院后间断牙龈出血，查血小板为7×109/L。予以地塞米松40mg/天、白眉蛇毒血凝酶2ku/天治疗。用药后第6天FIB 0.97g/L。停用血凝酶后3天FIB上升，6天后恢复正常。

例4：男，65岁，诊断为“急性髓系白血病-M2化疗后CR，骨髓抑制”。入院后鼻出血，凝血功能正常，血小板为9×109/L。予以补充血小板，白眉蛇毒血凝酶2ku/天治疗。用药后第5天FIB 0.94g/L。停用血凝酶后4天FIB上升，8天后恢复正常。

例5：女，42岁，诊断为“支气管扩张”，入院后因咳血，予以抗感染、蛇毒血凝酶2ku/天治疗。用药后第7天FIB 1.01g/L。停用血凝酶后4天FIB上升，8天后恢复正常。

例6：男，37岁，因“肺占位性质待查”行手术治疗，术后予以蛇毒血凝酶2ku/天治疗。用药后第6天FIB 0.91g/L。停用血凝酶后4天FIB上升，8天后恢复正常。

以上6例病例纤维蛋白原变化如表1所示。

表1 6例病例纤维蛋白原变化

2 结果

以上6例患者因不同原因，表现为不同的出血症状。治疗中均使用了标准剂量蛇毒血凝酶，且在用药后出现不同程度的纤维蛋白原下降，停用蛇毒血凝酶后所有患者的纤维蛋白原均恢复到正常。

3 讨论

当各种原因引起出血时，除针对病因治疗外，也使用止血药物治疗。上述6例病例均使用了标准剂量蛇毒血凝酶，在使用后都出现纤维蛋白原下降，但无出血症状加重，停用后纤维蛋白原均恢复正常。由于蛇毒血凝酶仅在血管破损处发挥止血作用，并且在正常血管系统不会形成血栓[3]，因此是一种临床常用止血药物。其作用机制主要因为某些蝮亚科蛇毒中含有促凝血活性的丝氨酸蛋白酶，可以作用于纤维蛋白原促进血液凝固[4]。但是伴随蛇毒血凝酶临床使用的增多，其导致纤维蛋白原下降的副作用越来越受到重视，目前国内外报道发生率在0.053%-1.74%之间[5]。张英[6]等人在使用白眉蛇毒血凝酶治疗食管静脉曲张破裂出血致低纤维蛋白原分析中发现，使用白眉蛇毒血凝酶后3-10天，发生纤维蛋白原降低的比例可达6.5%。

以上6例病例在用药前凝血功能正常，在使用白眉蛇毒血凝酶2ku/天后均出现不同程度的纤维蛋白原下降，发生日期多在使用后5-6天，严重者降至1.0g/L以下，停药后3-4天纤维蛋白原恢复，因此考虑纤维蛋白原下降为使用白眉蛇毒血凝酶所致，分析原因如下：蛇毒血凝酶是一类丝氨酸蛋白酶，在特定的肽键上发挥作用，对底物有较强的专一性。其主要是由少量凝血因子Ⅹ激活剂和巴曲酶组成，巴曲酶可以直接作用于纤维蛋白原，催化纤维蛋白原分子的Arg2Gly肽键裂解，释放血纤肽A或B，导致纤维蛋白单体首尾聚合[7]，形成具有易溶性的纤维蛋白多聚体，发挥止血作用。同时因为其水解纤维蛋白原Aа链的作用，导致纤维蛋白原降解为纤维蛋白降解产物（FDP），其被网状内皮系统所清除，引起纤维蛋白原的下降。本文报道的6例病例在使用白眉蛇毒血凝酶前纤维蛋白原均正常，用药5-6天后下降，停药3-4天后纤维蛋白原恢复，与文献报道的蛇毒血凝酶在体内需3-4天可以清除一致[8]。纤维蛋白原在维持止血中起着重要的作用，白眉蛇毒血凝酶说明书中指出“在大剂量（50-100ku/次）时则具有较强的去纤维蛋白原作用，可以明显降低血液中的纤维蛋白原，从而使凝血功能下降”。此6例病例使用的剂量均为1ku/次，远远低于说明书中所指出的大剂量，但是均出现了不同程度的纤维蛋白原下降。说明即使是标准剂量的血凝酶，若长期使用，亦会导致纤维蛋白原的下降，这与国内文献报道结果一致[9-10]。在上述6例病例中，D-D也轻度增高，分析原因，可能是由于蛇毒血凝酶制剂中有少量凝血因子Ⅹ激活剂，促使生成少量凝血酶，形成一定量的交联纤维蛋白，在纤溶酶的作用下，从而导致D-D的轻度升高[11]。因此在使用白眉蛇毒血凝酶过程中，即使是标准剂量，也需要监测凝血功能变化，避免因纤维蛋白原下降而导致的严重出血[12-13]。一旦出现纤维蛋白原的下降，应立即停药，必要时可以补充新鲜冰冻血浆或者纤维蛋白原。此6例患者均预后良好，无大出血发生，有可能因为蛇毒血凝酶导致纤维蛋白原降低的同时，可以生成可溶性纤维蛋白单体与多聚体[12]，因此发生大出血的风险不高。

白眉蛇毒血凝酶是临床上常用止血药，主要用于出血性疾病，尤其是毛细血管的出血，可明显缩短出血时间，减少出血量[13-14]。文献报道，40-70岁患者使用蛇毒血凝酶导致低纤维蛋白原血症病例数最多[15]。在临床应用过程中，即使是使用标准剂量的血凝酶，也需要密切监测凝血功能变化，若出现纤维蛋白原下降，应及时停药，保证临床用药的安全。