川蛭通络胶囊对脑梗死急性期患者的治疗作用

蔡敏 向军 项忆瑾 仇冬则 李祥婷 鲍旭霞 张雯

摘要 目的：觀察川蛭通络胶囊对脑梗死急性期患者的临床疗效。方法：选取2018年1月至2019年12月期间复旦大学附属中山医院收治的发病72 h内的急性脑梗死患者110例作为研究对象，按随机数字表法分为观察组和对照组，每组55例。对照组采用西医标准治疗，观察组在此基础上加用川蛭通络胶囊。2组疗程均为14 d。观察治疗前及治疗第14天美国国立卫生研究院卒中量表（NHISS评分）、Barthel指数、临床疗效、治疗过程中不良反应发生情况，以及血清细胞因子水平的变化。结果：治疗第14天，2组NIHSS评分均减小，巴塞尔（Barthel）指数均升高（均P<0.05）;观察组NHISS评分、Barthel指数变化更明显，但组间比较差异无统计学意义（均P>0.05）。治疗第14天，2组患者血清肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-6（IL-6）水平均明显下降（P<0.001），观察组细胞因子下降趋势更明显，2组间IL-6水平差异有统计学意义，2组间TNF-α、IL-1β差异无统计学意义（P>0.05）。2组IL-8、IL-10在治疗前后均无明显异常。观察组总有效率94.55%;对照组总有效率87.27%。治疗过程中2组均未见明显不良反应。结论：川蛭通络胶囊有改善脑梗死急性期患者神经功能、减轻炎症反应等作用，并安全、有效。

关键词 川蛭通络胶囊;脑梗死急性期;细胞因子;肿瘤坏死因子-α;白细胞介素-1β;白细胞介素-6;白细胞介素-8;白细胞介素-10

Effect of Chuanzhi Tongluo Capsules on Patients with Acute Cerebral Infarction

CAI Min，XIANG Jun，XIANG Yijin，QIU Dongze，LI Xiangting，BAO Xuxia，ZHANG Wen

（Department of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine，Zhongshan Hospital，Fudan University，Shanghai 200032，China）

Abstract Objective：To observe the clinical efficacy of Chuanzhi Tongluo Capsules （CZTL） on patients with acute cerebral infarction.Methods：A total of 110 patients with acute cerebral infarction admitted to Zhongshan Hospital Affiliated to Fudan University within 72 hours of onset from January 2018 to December 2019 were divided into an observation group and a control group according to the random number table，with 55 cases in each group.The patients in the control group were treated with conventional western medicine，and those in the observation group received additional CZTL on the basis of the control group.The course of treatment of both groups was 14 days.The NHISS scores，Barthel index，clinical efficacy，adverse reactions during treatment，and changes in serum cytokine levels were observed before treatment and on the 14th day of treatment.Results：On the 14th day of treatment，NIHSS scores decreased and the Barthel index increased in both groups （both P<0.05）.The changes in NIHSS score and Barthel index in the observation group were more obvious，but the inter-group difference was not significant （P>0.05）.On the 14th day of treatment，the serum levels of TNF-α，IL-1β，and IL-6 in the two groups were significantly reduced （P<0.001），and the cytokines in the observation group decreased more significantly.The two groups showed a significant difference in IL-6，but no significant difference in TNF-α and IL-1β （P>0.05）.No obvious abnormality was observed in IL-8 and IL-10 in the two groups before and after treatment.The total effective rates of the observation group and the control group were 94.55% and 87.27%，respectively.There were no obvious adverse reactions in both groups during the treatment.Conclusion：CZTL can improve neurological function and reduce inflammatory reaction in patients with acute cerebral infarction，with safety and effectiveness.

Keywords Chuanzhi Tongluo Capsules; Acute cerebral infarction; Cytokines;Tumor necrosis factor-α;Interleukin-1β; Interleukin-6;Interleukin-8;Interleukin-10

中图分类号：R255.2文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.03.018

最新研究表明，卒中是我国第一位死因[1]。急性缺血性脑卒中（急性脑梗死）是最常见的卒中类型，占我国脑卒中的69.6%～70.8%[2-3]。尽管各地卒中中心已广泛开展血管内治疗，仍有相当一部分患者错过了时间窗，或因为种种禁忌证，只能采取保守治疗。针对这一部分患者，除了抗血小板、抗凝、调脂稳定斑块等规范治疗，中医药发挥了重要作用。川蛭通络胶囊是目前临床较多应用的中成药之一，作用活血化瘀，益气通络，用于中风病中经络（脑梗死）恢复期血瘀气虚证，症见半身不遂，口舌歪斜，语言蹇涩或不语，偏身麻木，气短乏力、口角流涎，手足肿胀，舌暗或有瘀斑，苔薄白[4]。本课题组发现，川蛭通络胶囊也可用于急性期脑卒中患者，并取得了不错的疗效。本研究对发病72 h内的急性脑梗死患者进行研究，探讨川蛭通络胶囊对急性脑梗死患者神经功能及细胞因子的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年1月至2019年12月期间复旦大学附属中山医院收治的发病72 h内的急性脑梗死患者110例作为研究对象，按随机数字表法分为观察组和对照组，每组55例。观察组中男36例，女19例，年龄为36～81岁，平均年龄（74.29±1.25）岁，病程11～52 h，平均病程（36±0.85）h。对照组中男34例，女21例，年龄为35～87岁，平均年龄（75.62±1.53）岁，病程11～53 h，平均病程（37±0.21）h。患者的基线特征如表1所示。2组在年龄、性别，以及高血压、糖尿病、高脂血症等危险因素分布等方面，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。患者对本研究知情同意。

1.2 诊断标准 根据《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[5]诊断为急性脑梗死。

1.3 纳入标准 1）患者发病时间≤72 h;2）美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分5～25分;3）患者年龄≥18岁，并自愿签署知情同意书。

1.4 排除标准 1）心源性脑栓塞、其他原因或不明原因的脑梗死;2）符合条件并准备接受溶栓治疗;3）符合条件并准备接受血管内治疗或已经接受血管内治疗;4）严重的心、肺、肝系统疾病，或肾脏疾病（谷丙转氨酶或谷草转氨酶>正常上限的2倍，肌酐>正常上限的1.5倍），哮喘或慢性阻塞性肺疾病急性发作，或心脏功能Ⅳ级;5）出血或有出血倾向;6）孕妇或哺乳期妇女;7）肢体功能障碍、精神障碍或认知障碍，影响患者的评估;8）对川蛭通络胶囊或其成分过敏或有禁忌证;9）在3个月内参加另一项临床试验。

1.5 脱落与剔除标准 1）未完成试验而中途退出者;2）未按规定方案治疗或合并使用其他中药而无法判定疗效者;3）出现不良事件或不良反应者。

1.6 治疗方法 应用随机数字表法将110例患者分为观察组和对照组。对照组根据《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》对患者进行改善脑血循环的治疗（包括抗血小板、抗凝、纤溶和扩张、调脂稳定斑块等）和神经保护治疗[5]。观察组患者接受与对照组相同的常规治疗，同时口服或鼻饲川蛭通络胶囊（鲁南厚普制药有限公司，国药准字Z20090031），2粒/次，3次/d。2组患者持续用药治疗14 d。

1.7 观察指标 1）神经功能评分：参照NIHSS治疗前及治疗第14天进行NIHSS评分，包括上下肢运动（左右双侧）、共济运动、面肌运动、意识（意识水平、意识水平提问、意识水平指令）、语言、视野、凝视、构音功能、忽视、感觉等15个项目，NIHSS评分越高表示神经功能受损程度越重。2）日常生活能力评分：治疗前及治疗第14天日常生活能力采用巴塞尔（Barthel）指数评分，包括各项生活基本技能如吃饭、穿衣、梳洗、大便、小便、洗澡、转移、上楼梯、活动等10个项目，满分100分，分值越高表示患者的日常生活能力越强。3）细胞因子水平：检测外周血清肿瘤坏死因子-α（Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α）、白细胞介素-1β（Interleukin-1β，IL-1β）、白细胞介素-8（Interleukin-8，IL-8）、白细胞介素-10（Interleukin-10，IL-10）。检测由复旦大学附属中山医院检验科完成。5）试验过程中观察并记录用药后的不良反应事件。

1.8 疗效判定标准 治疗第14天根据NIHSS评分判断临床疗效，患者NIHSS评分下降低于18%为无效，18%～45%为好转，大于45%为显效。

1.9 统计学方法 采用SPSS 22.0统计软件对研究数据进行统计分析，计量资料用均数±标准差（±s）表示，采用t检验。计数资料用百分率表示，采用χ2检驗，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 川蛭通络胶囊对神经功能缺损的影响 与治疗前比较，

治疗后，观察组及对照组患者NIHSS评分、Barthel指数均明显改善（P<0.05），观察组NIHSS评分、Barthel指数改善趋势更明显，但2组间比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表2～3。

2.2 川蛭通络胶囊对血清炎症介质的影响 治疗14 d后，观察组及对照组患者血清TNF-α、IL-1β、IL-6水平均明显下降（P<0.01），观察组细胞因子下降趋势更明显，2组间TNF-α、IL-1β差异无统计学意义（P>0.05），但IL-6差异有统计学意义（P<0.05）。2组IL-8、IL-10在治疗前后均无明显异常。见表4。

2.3 临床疗效及安全性分析 观察组显效28例，好转24例，无效3例，总有效率94.55%;对照组显效25例，好转23例，无效7例，总有效率87.27%。观察组血、尿、粪常规和心、肝、肾功能、凝血功能、心电图检查结果均无明显异常。治疗过程中，共出现4例不良反应，其中观察组2例，均为轻度，恶心2例，均可耐受并完成治疗疗程，停药后症状消失;对照组出现2例，为轻度，食欲减退1例，恶心1例，可耐受并完成疗程，停药后症状消失。

3 讨论

川蛭通络胶囊由水蛭、川芎、黄芪、丹参等4种中药制成，以补阳还五汤为依据研发而成。方中以水蛭为君药，善化瘀血，破血消积;川芎为臣药，其性上行，可协同水蛭达于脑络，活血通络，使整体气血流畅，脏腑功能健旺;黄芪、丹参为佐药，黄芪补气以行血滞、温通经脉，单身活血祛瘀、安神养心;全方共奏活血化瘀、益气通络之功效。清代医家王清任认为中风半身不遂、偏身麻木为“气虚血瘀”所致，气虚日久，瘀血痰浊内生，外邪乘隙而入，终致脑脉闭塞，元神失养突发中风。活血化瘀为中医治疗的根本方法，川蛭通络胶囊有气血同治、以气行血的作用，对脑梗死恢复期患者有较好疗效[6-8]。

水蛭中的主要成分为蛋白质及多肽类大分子。其中可以按药理作用大致分为两类，一类为直接作用于凝血系统的活性成分，如广为熟知的水蛭素、类肝素、吻蛭素、组胺等。另一类是其他蛋白酶抑制剂组分，如抗栓肽、吻蛭素等。水蛭中分离得到的活性物质，可作用于凝血过程的不同靶点，抑制血小板聚集或是组织纤溶途径[9]。丹参根中的酚酸类化合物可显著抑制脂多糖激活的THP-1巨噬细胞的活化，并降低TNF-α、IL-6、IL-1β等炎症介质的表达[10]。现代研究表明，黄芪含有黄酮类、皂苷类、多糖类等多种有效成分，具有调节免疫、保护心血管与神经系统、抗肿瘤、护肝等诸多药理学作用[11]。黄芪多糖可调控Toll样受体/核因子κB（Nuclear Factor-κB，NF-κB）信号转导通路，降低炎症介质IL-6、TNF-α、前列腺素E2等的含量，从而发挥抗炎作用。川芎的化学成分主要为挥发油、生物碱、多糖等，包含苯酞及其二聚体、生物碱、有机酸酚、多糖以及脑苷脂和神经酰胺等类化合物;对心脑血管系统、肝肾系统、神经系统、呼吸系统等多系统都具有多方面的药理活性，主要表现为镇痛、抗炎、抗氧化能力、抗肿瘤、抗凝血、抗抑郁、抗衰老、抗动脉粥样硬化、细胞保护、改善心功能等作用。川芎可以通过不同的信号通路发挥抗炎作用[12]。

炎症在急性脑梗死的发病机制中起着关键作用，并导致脑损伤[13-14]。在这个过程中，炎症介质和抗炎因子都起作用。IL-6是最重要的炎症介质之一;它在脑缺血后数小时内表达，是缺血性脑卒中后长期和短期神经结果的公认生物标志物[15-16]。TNF-α和IL-1β同样是重要的炎症介质，在脑缺血后大量产生，参与脑水肿和神经损伤[17]。本研究显示，急性期脑梗死患者血清中这3种炎症介质确有明显升高，川蛭通络胶囊可明显降低其表达水平，尤其是IL-6。

IL-8属于炎症反应型或诱导型的趋化性细胞因子，具有中性粒细胞趋化的所有特性，还能生成氧化代谢产物，释放细胞内酶，加剧缺血脑组织的炎症反应[18]。临床结果表明脑梗死患者发生后血清IL-8等水平上升，采取中成药注射后能降低患者IL-8水平，减轻脑梗死后缺损症状[19]。另一方面，IL-10是一种抑制炎症反应的抗炎细胞因子，在中风后发挥保护作用[20-21]。但是，本研究结果表明，脑梗死急性期患者血清IL-8、IL-10无明显升高，川蛭通络胶囊对这2个细胞因子也无明显影响。

综上所述，本研究的结果表明，川蛭通络可明显降低TNF-α、IL-1β及IL-6表达水平，抑制炎症介质表达，改善脑梗死急性期患者神经功能。但本研究也存在一些不足，比如只测量了各种血清炎症介质的水平，没有评估与缺血性损伤有关的其他病理过程（如氧化应激等）。此外，小样本也可能影响统计结果。今后需要更多的研究来弥补这些不足。

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（2021-09-18收稿 本文编辑：吴珊）