中药干预慢性心力衰竭线粒体能量代谢的研究进展

2022-03-25陈楠楠薛一涛

世界中医药 2022年3期

陈楠楠薛一涛

摘要慢性心力衰竭（CHF）是指多种原因导致的心脏病发展的最后阶段，同时也是降低患者生命质量，引起死亡的主要因素。CHF主要以呼吸困难、乏力、水肿、活动耐力下降为临床表现。目前对于CHF的治疗仍以改善临床症状、提高生命质量、减少患者反复就医及死亡率为主。CHF发病机制比较复杂，但是心肌线粒体能量代谢异常在心力衰竭的发展过程中起重要作用。近些年，对于CHF心肌线粒体能量代谢的研究和认识逐渐加深，越来越多的中医学者基于线粒体能量代谢这一理论开展了一系列的关于中药治疗心力衰竭的研究工作，并且取得了很大的成效。现就此方面进行综合的阐述，从而增进医务工作者对中医治疗心力衰竭的理解。

关键词慢性心力衰竭;中药;线粒体结构;线粒体功能;能量代谢;酶活性;代谢底物;能量代谢方式

Chinese Medicine Intervention in Mitochondrial Energy Metabolism in Chronic Heart Failure：A Review

CHEN Nannan1，XUE Yitao2

（1 Shandong University of Traditional Chinese Medicine，Ji′nan 250014，China; 2 The First Affiliated Hospital of Shandong University of Traditional Chinese Medicine，Ji′nan 250014，China）

Abstract Chronic heart failure （CHF） is the final stage in the progression of heart disease caused by multiple factors and is a major contributor to reduced quality of life and death.The main symptoms were dyspnea，asthenia，edema，and decreased activity endurance.At present，the treatment of CHF is dominated by improving clinical symptoms，improving quality of life，reducing patients′ repeated visits，and decreasing mortality.Although the pathogenesis of CHF is complex，abnormal energy metabolism in myocardial mitochondria is critical in the progression of heart failure.In recent years，understandings on myocardial mitochondrial energy metabolism in CHF have gradually deepened along with continuous research.More scholars of traditional Chinese medicine （TCM） have carried out a series of research on the treatment of heart failure with Chinese medicine based on the theory of mitochondrial energy metabolism，and made great achievements.The present study made a comprehensive elaboration on this aspect to deepen the understanding of medical workers on the treatment of heart failure by TCM.

Keywords Chronic heart failure; Chinese medicine;Mitochondrial structure;Mitochondrial function;Energy metabolism;Enzyme activity;Metabolic substrate;Energy metabolism

中图分类号：R242;R541;R256.29文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.03.026

慢性心力衰竭（Chronic Heart Failure，CHF）是各种心脏疾患引起的心肌损伤，改变了心脏的正常结构和功能，从而影响心脏的泵血和充盈，不能提供满足人体正常活动所需要的营养物质，导致患者出现呼吸困难、乏力、水肿、活动耐力下降，严重者引起死亡。从2018年《中国心血管病报告2017》中可以看出，中国CHF患病人数趋于500多万并呈现逐年增高的模式[1]。CHF导致患者活动耐量下降，不仅影响生命质量，而且并发症严重，死亡率高。目前，对于CHF的治疗仍以改善临床症状、提高生命质量、减少患者反复就医及死亡率为主。现代医学治疗以强心利尿、扩血管为主，必要时给予放置支架、冠状动脉旁路移植等外科手術治疗，最后可行心脏置换手术。总体来说现代医学对于CHF的治疗方式单一、病情易反复，患者的生命质量并不能得到较大的改善。中医药在治疗CHF有其独特的优势，在临床上得到广泛的运用，并取得了良好的疗效。

1 心力衰竭的中医病因病机

中医称心力衰竭为“心衰病”，心力衰竭根据中医上症状表现，可称为“阴水”“心水”“心悸”“水肿”等。“心衰”第一次见于西晋王叔和《脉经·脾胃论》，曰“心衰则伏，肝微则沉，故令脉伏而沉”。宋代《圣济总录·心脏门》“心衰则健忘”。《医参》描述心力衰竭为“主脉，爪甲色不华，则心衰矣”。中医指因心病日久、阳气虚衰、运血无力或气滞血瘀、心脉不畅、血瘀水停，以喘息心悸、不能平卧、咳吐痰涎、水肿、少尿为主要表现的脱病类疾病。相当于现代医学所说的心力衰竭。心力衰竭的基本中医证候特征为本虚标实、虚实夹杂。本虚以气虚为主，常兼有阴虚、阳虚;标实以血瘀为主，常兼痰、饮等[2]。心力衰竭的中医治疗主要以益气温阳、活血利水法为主，病情危急时可用回阳固脱法。

2 中药基于线粒体能量代谢功能治疗CHF的认识

CHF主要是由于一系列的致病因素，比如冠心病，高血压，心肌病等，导致了心脏的收缩和舒张功能下降，从而引起的一系列的CHF症状。但对于其发病机制众说纷纭，未得到统一的解释，而在CHF的发展过程中存在心肌线粒体能量代谢异常却得到众多学者的一致认可。近些年，随着医学研究者对CHF心肌线粒体能量代谢的研究及认识逐渐加深，越来越多的中医学者基于线粒体能量代谢这一理论开展了一系列的关于中药治疗CHF的研究工作，并且取得了很大的成效。

3 正常心肌线粒体的能量代谢方式

维持人体系统的正常运行需要大量的三磷酸腺苷（ATP），而线粒体是产生人体需要的绝大部分ATP的细胞器，而在人体中消耗能量最多的器官是心脏，这说明了心肌细胞内有丰富的线粒体。有研究表明CHF能量代谢异常主要是发生在能量的产生（即ATP的产生）异常这一环节[3-4]。脂肪酸、葡萄糖、氨基酸是进行能量代谢的主要底物，其中正常心脏进行收缩、舒张活动所需要的大部分能量是由脂肪酸氧化所提供，只有小部分来源于糖代谢。心肌细胞内产能主要方式为：底物进入线粒体通过三羧酸循环使二磷酸腺苷（ADP）氧化磷酸化为ATP，然后通过肌酸激酶（CK）穿梭系统将ATP从线粒体转运到心肌纤维肌丝中发挥作用，为心肌纤维收缩功能提供所需能量[5]。

4 CHF心肌线粒体的能量代谢方式

4.1 在底物利用方面

有氧条件下，正常心脏的收缩、舒张依赖脂肪酸的氧化反应产生的ATP，但产生相同的能量，脂肪酸的氧化反应比糖代谢所需要的氧量多。然而心肌细胞根据人体内环境的变化会优化选择能量代谢所需底物，以此来产生满足心脏活动所需的ATP。有研究表明，在CHF早期，心肌细胞对于糖代谢的效率比脂肪酸代谢的效率高，所以心肌细胞在进行能量代谢时，会优先选择葡萄糖，以满足心脏正常收缩、舒张所需的能量;在CHF晚期时，由于心肌细胞缺血缺氧严重，心肌能量代谢失代偿，心肌对于葡萄糖的摄取逐渐减少，线粒体氧化磷酸化能力减弱，导致所摄入的为数不多的葡萄糖也不能得到充分利用，从而影响线粒体的能量代谢[6]。从CHF的发展过程来看，最终葡萄糖代偿产能并不能满足心肌的能量需求，从而使心功能进一步降低，这也是治疗CHF的研究方向之一。

4.2 在线粒体的形态结构和数量变化方面

线粒体是由包绕基质的双层膜构成的细胞器，该结构的完整性是保证线粒体进行能量代谢的前提。心力衰竭时线粒体摄入Ca2+增加，且由于生物氧化时代谢底物的转变、脂毒性产物及中间代谢产物活性氧（ROS）自由基等有害物质的大量产生，损伤线粒体，使线粒体肿胀、嵴膜增厚、嵴皱减少，嵴膜间融合、数量减少或者增多而体积变小[6-7]。据报道，线粒体的数量在CHF的各个阶段不尽相同，早期由于代偿功能作用，线粒体的数量可有增多，CHF晚期由于种种原因心肌细胞丧失代偿合成线粒体的能力，线粒体的数量可显著减少。此外，由于心力衰竭时细胞膜内外的线粒体膜电位（Mitochondrial Membrane Potential，MMP）降低、大量活性氧的沉积和线粒体膜上通透转变孔道活性升高均导致心肌细胞损伤或凋亡，影响心肌线粒体能量代谢，从而加速CHF的进展。

4.3 代谢酶的表达及高能磷酸化合物的产生

线粒体进行氧化磷酸化反应时需要多种生物酶的参与。有研究表明，心力衰竭时，ATP合成酶的活性下降44%，这将直接影响ATP的产生;肌酸激酶穿梭系统的破坏，肌酸激酶活性受到抑制，这将阻碍了ATP正常的转运，从而影响心肌细胞的功能[8]。另有研究表明，心力衰竭时心肌脂肪酸代谢酶活性遭到破坏，蛋白表达也会降低，继而影响脂肪酸的代谢[9]。有实验证明心力衰竭时心肌细胞Na+-K+-ATP酶和Ca2+-ATP酶的活性均有降低[10];与此同时，由于线粒体进行氧化磷酸化能力下降，心肌线粒体在氧化磷酸化产生ATP过程中的中间产物肌酸、一磷酸腺苷（AMP）、二磷酸腺苷（ADP）等高能磷酸化合物将会减少[11]。以上因素严重影响心肌线粒体能量代谢，使CHF进一步加重。

5 中药干预CHF心肌细胞线粒体能量代谢的方式

5.1 调节CHF线粒体能量代谢底物

近些年来，不断有学者发现很多中药及其组方能通过调节心肌线粒体代谢底物的方式有效地改善心肌能量代谢，进而达到治疗CHF的目的。如刘莉等[12]通过对CHF大鼠模型的研究发现，参芪益气汤干预后的大鼠模型分数缩短（Fraction Shortening，FS）、左心室射血分数（Left Ventricular Ejection Fraction，LVEF）高于曲美他嗪与模型组，反之左室收缩末期内径（Left Ventricular End-systolic Dimension，LVESD）低于曲美他嗪及模型组;同时游离脂肪酸、空腹血糖显著降低、琥珀酸脱氢酶（SDH）的活性增高;提示参芪益气汤能够调节心肌细胞线粒体的底物、改善心功能。胡鸣旭[13]通过研究H9C2心肌細胞发现，参芪益心方组与曲美他嗪组ATP含量、葡萄糖氧化代谢率显著升高，脂肪酸氧化代谢率明显下降;口服参芪益心的一组无论从ATP的含量及葡萄糖代谢率均优于给予曲美他嗪组。而中药方组在脂肪酸代谢率方面低于曲美他嗪组;说明：参芪益心方可能通过提高葡萄糖氧化代谢及减少脂肪酸的代谢等方式，提高心肌细胞的能量代谢。庄锐[14]通过观察参桂胶囊临床试验治疗，发现参桂胶囊通过降低心力衰竭患者的心肌能量消耗值（Myocardial Energy Expenditure，MEE）改善心肌细胞线粒体的能量代谢，缓解CHF患者的临床症状。李瑞和樊振[15]研究发现温肾活血胶囊（人参、淫羊藿、附子、丹参、葶苈子等组成）能够明显地降低CHF患者血清中游离脂肪酸的含量，提示温肾活血胶囊可能通过转变线粒体能量代谢底物的方式改善损伤心肌细胞的能量代谢障碍。以上研究说明了中药在通过干预调节心肌细胞代谢底物的方式，以改善心功能方面有很大的作用。

5.2 保护CHF线粒体的形态结构及数量

有学者通过研究发现中药还可以通过保护线粒体的形态结构、抑制线粒体异常凋亡达到改善心肌细胞能量代谢目的，从而起到治疗CHF的作用。如尚莉莉等[16]通过研究祛痰通阳汤对慢性CHF大鼠心肌损伤的保护作用及机制，发现给予祛痰通阳汤干预的心力衰竭大鼠模型肌原纤维排列整齐，线粒体结构排列整齐、嵴结构清晰、少有肿胀、空泡现象，且中药高剂量组线粒体的超微结构比中药低剂量组更完整;说明祛痰通阳汤通过保护心肌细胞的超微结构来抑制CHF的心室重构。崔琳等[17]通过研究参附益心颗粒对缺氧诱导的大鼠H9C2心肌细胞能量代谢的影响发现，相对于模型组，经参附益心颗粒干预的心肌细胞线粒体结构较为清晰，细胞膜结构保持完整，心肌细胞的损伤较轻。说明了参附益心颗粒对心肌细胞线粒体的超微结构具有一定的保护作用。郭丹丹等[18]通过对心肌梗死后心力衰竭大鼠模型的研究发现：经燧心胶囊干预的大鼠模型心肌细胞肌原纤维排列较整齐、肌节清晰，线粒体结构完整;提示燧心胶囊可以通过益气温阳、育阴利水，在保护心肌细胞线粒体的超微结构以调控心肌线粒体能量代谢方面发挥一定作用，这值得进一步研究。

5.3 保护CHF线粒体的功能

近些年，对于保护线粒体的功能来改善心肌线粒体能量代谢，进而达到治疗CHF目的的研究一直在进行。如赵齐飞等[19]实验结果证明芪苈强心胶囊能通过抑制心肌线粒体的分裂、线粒体膜通透性转换孔（Mitochondrial Permeability Transition Pore ，mPTP）的开放、活性氧的表达以及维持MMP的稳定来延缓损伤心肌细胞线粒体的依赖性凋亡，从而改善心肌线粒体的能量代谢。耿彦婷[20]通过研究心复康（黄芪、红参、附子、丹参等）对CHF大鼠心肌线粒体亚群功能及其内膜蛋白质组学发现：心复康能够增强线粒体对受损的内膜结构的修复能力、促进氧化磷酸化功能的恢复及维持MMP的稳定等，以此改善衰竭心肌线粒体的能量代谢障碍。张晶等[21]通过对黄芪甲苷抑制大鼠心肌肥厚及改善心肌能量代谢的作用观察，发现黄芪甲苷可以有效减少损伤心肌组织中游离脂肪酸、乳酸的含量及抑制线粒体内的Ca2+超载、mPTP的开放、维持MMP的稳定，达到改善心肌线粒体的能量代谢的目的。于妍[22]在研究川芎嗪、黄芪液和参附液抑制心肌肥大及对线粒体和能量代谢的影响中发现，相比于模型组，川芎嗪、黄芪液和参附液干预后大鼠模型心肌细胞AMP的含量有显著下降，ADP、ATP的含量有显著的升高，提示川芎嗪、黄芪液和参附液均能在不同程度上改善损伤心肌细胞线粒体的能量代谢障碍，增加心肌细胞ATP的产生，改善CHF的症状。

5.4 改善CHF能量代谢酶的活性

最近几年，有越来越多的学者通过研究发现，中药通过干预心肌细胞能量代谢酶活性，改善心肌细胞的能量代谢而治疗CHF。如史振羽等[10]通过对实验研究发现：与模型组比较，加味参附颗粒高、低剂量及曲美他嗪组Na+-K+-ATP酶和Ca2+-ATP酶的活性显著升高;而给予加味参附颗粒的大鼠比曲美他嗪组心率低;说明加味参附颗粒可通过调控心肌线粒体Na+-K+-ATP酶和Ca2+-ATP酶活性来控制CHF大鼠的心率，从而达到改善心功能的目的。徐厚谦等[23]通过动物实验研究发现，当归补血汤含药血清能够通过抑制乳酸脱氢酶、琥珀酸脱氢酶、MMP的病理性升高而改善损伤心肌细胞线粒体能量代谢障碍。党婵娟[24]通过对参桂保心煎干预的CHF大鼠观察得出，相对于模型组，经参桂保心煎干预后的CHF大鼠Na+-K+-ATP酶、Ca2+-Mg2+-ATP酶的活性明显升高，且中药高剂量组Na+-K+-ATP酶、Ca2+-Mg2+-ATP酶的活性高于低剂量组，差异有统计学意义;提示参桂保心煎可能通过提高心肌线粒体Na+-K+-ATP酶、Ca2+-Mg2+-ATP酶的活性，達到改善损伤心肌线粒体能量代谢障碍的作用。张新[25]通过对心力衰竭大鼠模型的研究发现，益气养心饮（由红景天、黄芪、丹参、川芎、葶苈子、茯苓、枳壳、莱菔子组成）也能够提高损伤心肌细胞线粒体Na+-K+-ATP酶、Ca2+-Mg2+-ATP酶的活性及高能磷酸化合物AMP、ADP、ATP的含量，以改善损伤心肌细胞的能量代谢。另外，据研究补气类中药具有调控能量代谢酶的作用，如黄芪具有保护心肌细胞线粒体超微结构，使多种参与ATP生成生物酶活性上调的作用;党参可提高心肌琥珀酸脱氢酶、物歧化酶活性，具有改善心力衰竭心肌细胞线粒体能量代谢障碍的作用[26-28]。上述均证实了不仅中药组方能通过多种途径达到治疗CHF的目的，单味中药治疗同样能达到理想的治疗CHF的效果。

6 中药基于线粒体能量代谢治疗CHF的展望

现代医学上，肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂、利尿剂、β受体阻滞剂、正性肌力药物等治疗心力衰竭药物在临床上仍发挥着重要的作用，但是治疗过程中通常避免不了一些或多或少的不良反应，而中药治疗心力衰竭却具有高效低毒的特点。近年来，关于CHF与线粒体能量代谢之间关联的研究也越来越引起广大学者的关注，中药在干预线粒体能量代谢的研究也不断进行，并取得了一些成果。中医临床工作者基于改善心肌细胞能量代谢治疗CHF也取得了不错的成效，尤其在控制症状、减少反复就医、降低病死率、提高生命质量等方面。虽然目前对于中药基于线粒体能量代谢方面治疗CHF的研究取得了很大的成效，但仍在存在很多的不足之处：1）CHF的发病机制不甚明确，需要为此做更多研究进一步探索CHF发展过程中的病理机制，为治疗CHF提供新思路;2）不能满足于通过动物实验或者临床试验证明中药治疗CHF的可行性与有效性，更应该立足于发掘治疗CHF的新的中药或中药组方;3）.CHF心肌线粒体能量代谢异常是多方面、多层次的，应该着力探索出治疗CHF的新的干预靶点与途径。

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