灸法治疗胃肠疾病的效应机制研究

吴焕淦 朱璐 刘慧荣 马晓芃 刘世敏 赵琛 余曙光 常小荣 胡玲 王照钦 彭广彬 李国娜 吴璐一

摘要 21世紀以来，国内外灸法治疗胃肠疾病的理论、临床及实验研究热度攀升，科技部2次立项的国家“973计划”灸法项目阐明了多项灸法关键科学问题，实现了灸法研究重大创新，推动灸法治疗胃肠疾病的临床实践，并在基础研究领域取得了丰硕的研究成果。现简述灸法治疗胃肠疾病的研究概况，并总结出灸法治疗胃肠疾病的效应机制研究主要围绕慢性萎缩性胃炎、胃溃疡、功能性胃肠病、炎症性肠病（溃疡性结肠炎、克罗恩病）、消化道肿瘤而展开，表现为多因子、多靶点、多通路的作用特点，具体效应机制归纳为调节胃肠运动、缓解内脏痛、修复和保护胃肠黏膜、调节肠道菌群、改善消化道肿瘤术后并发症及化疗不良反应5个方面。研究表明，灸法治疗胃肠疾病优势明确，相关基础研究值得进一步深入探索。

关键词 灸法;胃肠疾病;机制;黏膜

Mechanism of Moxibustion in the Treatment of Gastrointestinal Diseases

WU Huangan1，2，ZHU Lu1，LIU Huirong1，2，MA Xiaopeng1，2，LIU Shimin3，ZHAO Chen3，YU Shuguang4，CHANG Xiaorong5，HU Ling6，WANG Zhaoqin2，PENG Guangbin1，LI Guona3，WU Luyi1，2

（1 Yueyang Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine，Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，Shanghai 200437，China; 2 Shanghai Research Institute of Acupuncture and Meridian，Shanghai 200030，China; 3 School of Acupuncture-Moxibustion and Tuina，Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，Shanghai 201203，China; 4 Chengdu University of Traditional Chinese Medicine，Chengdu 610075，China; 5 Hunan University of Chinese Medicine，Changsha 410208，China; 6 Anhui University of Chinese Medicine，Hefei 230012，China ）

Abstract Since the new century，the theoretical，clinical，and experimental research on moxibustion in the treatment of gastrointestinal diseases in China and abroad has increased.Two projects of the National Basic Research Program （973 Program） in moxibustion initiated by the Ministry of Science and Technology of China have clarified several key scientific problems of moxibustion，realized major innovation in moxibustion research，promoted the clinical practice of moxibustion in the treatment of gastrointestinal diseases，and achieved fruitful results in the basic research.This study briefly introduced the research overview and mechanism of moxibustion in the treatment of gastrointestinal diseases，including chronic atrophic gastritis，gastric ulcer，functional gastrointestinal diseases，inflammatory bowel diseases （e.g.，ulcerative colitis and Crohn′s disease），and gastrointestinal tumors，which is characterized by multi-factor，multi-target，and multi-pathway effects.The therapeutic effect was achieved by regulating gastrointestinal movement，alleviating visceral pain，repairing and protecting gastrointestinal mucosa，regulating intestinal flora，and improving postoperative complications of gastrointestinal tumors and adverse events of chemotherapy，which could be summarized as its specific mechanism.Existing studies have shown that moxibustion has definite therapeutic efficacy on gastrointestinal diseases，and the relevant basic research is worthy of further implementation.

Keywords Moxibustion; Gastrointestinal diseases; Mechanism; Mucosa

中图分类号：R256.3文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.03.001

胃肠疾病主要包括胃食管反流病、胃炎、消化性溃疡、功能性胃肠病（功能性消化不良、肠易激综合征）、炎症性肠病（克罗恩病、溃疡性结肠炎）以及胃肠肿瘤等累及食管、胃、小腸、结肠及直肠的疾病[1]。其临床表现主要包括胃中嘈杂灼热、腹痛、腹胀、恶心、呕吐、消化不良、腹泻、便秘等，具有反复发作、迁延难愈的特点，严重影响了患者的生命质量。临床上，以西药为代表的主流治疗方案往往存在不同程度的不良反应，探究胃肠疾病安全、有效的治疗手段是临床亟待解决的问题[2]。

灸法作为针灸学的重要组成部分，治疗胃肠疾病具有独特优势。近年来，灸法治疗胃肠疾病从临床到基础研究取得了一系列进展，证实单纯艾灸治疗或艾灸联合其他疗法在改善胃肠功能方面均有积极作用。现通过梳理近年来国内外灸法治疗胃肠疾病的相关资料，总结灸法治疗胃肠疾病的研究概况及具体效应机制，以期进一步提升灸法治疗胃肠疾病的临床疗效、实现灸法理论的创新及发展、推动灸法在胃肠疾病中的应用。

1 灸法治疗胃肠疾病研究近况

1.1 灸法治疗胃肠疾病热度攀升

基于国家知识基础设施数据库（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、PubMed数据库检索2000年1月至2021年12月灸法治疗胃肠疾病的文献，分析总结艾灸治疗胃肠疾病的发展态势与特点。从图1可以看出，2000—2003年CNKI数据库中相关文献发表量较少，2008年开始文献发表数量呈现快速增长趋势，于2019年达到峰值（169篇）。PubMed数据库收录的相关文献虽明显少于CNKI，但整体呈缓慢上升趋势，2012年文献发表数量首次突破个位数并维持至今，于2020年达到峰值（29篇）。现基于文献检索结果，分别从临床研究和基础研究2个方面统计治疗胃肠疾病所涉及的灸法种类。从图2可以看出，临床研究中灸法种类更加全面，其中采用温和灸治疗胃肠疾病的文献发表数量最多，占48%，其次为隔物灸，占20%。此外，热敏灸、督灸、脐灸、壮医药线点灸等特色灸法也在胃肠疾病的临床治疗中发挥了优势。胃肠疾病效应机制研究涉及的灸法种类较少，占比最多的仍是温和灸（64%）和隔物灸（25%）。21世纪以来，在国家政策支持下，灸法及其相关人才培养逐渐得到重视，推动灸法治疗胃肠疾病的研究不断向前迈步，并逐渐成为中医领域的研究热点，因而期刊论文发表数量大幅度增加，在一定程度上提高了灸法的国际影响力。

1.2 国家“973计划”推动研究进入新阶段

21世纪以来，灸法的科学研究进入高速推进、深化创新的新阶段。2008年国家科技部首次立项国家“973计划”灸法项目“灸法作用的基本原理与应用规律研究”，全国多家高校和科研院所的学者基于中医针灸理论和灸法临床实践开展联合攻关，阐明了“艾灸理化特性的生物效应机制”“灸疗的温通温补效应规律及其科学基础”“艾灸效应关键因素的临床科学基础”等关键科学问题，实现了灸法研究的多项重大创新，带动产学研领域的全面提升。2015年再次立项国家“973计划”灸法研究项目“基于临床的灸法作用机理研究”，以胃肠疾病等灸法临床有效病症为载体，开展基于临床的灸法作用机制研究，揭示艾灸作用的自身特点和治疗胃肠疾病的效应机制。在针灸界同仁的共同努力下，灸法治疗胃肠疾病取得了一系列研究成果。来自于上海、北京、江西、浙江、湖南、成都、南京、安徽等省市针灸科研人员及临床医师，在灸法治疗胃肠疾病的理论研究、临床研究及效应机制研究等方面做出极大贡献，提高了灸法在胃肠疾病方面研究科学化、客观化、规范化水平，大力推动了灸法在胃肠疾病中的应用，为灸法学在国际上获得广泛认可打下坚实基础。

2 灸法治疗胃肠疾病的效应机制逐渐阐明

2.1 灸法调节胃肠运动

胃肠道神经系统由感觉神经元、中间神经元和支配胃肠效应的运动神经元组成，通过复杂、精细的调控适应机体内外环境并完成生理功能[3]。胃肠运动障碍是胃肠疾病的常见症状，也是影响病情发展的重要原因，灸法对胃肠动力的调节作用显著，相关基础研究主要围绕脑肠肽、下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）、Cajal间质细胞等方面开展[4]。

2.1.1 脑肠肽

脑肠轴是人体中枢神经系统、自主神经系统和肠神经系统共同参与的神经内分泌免疫网络系统，脑肠肽是联系脑和胃肠道的重要信息传导介质，既包括生长激素释放肽食欲刺激素、胃动素（Motilin，MTL）、促胃液素（Gastrin，GAS）、降钙素基因相关肽（Calcitonin Generelated Peptide，CGRP）、内皮素（Endothelin，ET）等促进胃肠运动的兴奋性物质，又包括血管活性肽（Vasoactive Peptide，VIP）、生长抑素（Somatostatin，SS）等抑制胃排空和延缓肠道内容物转运的物质[5]。热敏灸可上调慢性萎缩性胃炎（Chronic Atrophic Gastritis，CAG）模型大鼠下丘脑组织中食欲刺激素、生长激素促分泌素受体（Growth Hormone Secretagogue Receptor，GHSR）以及海马组织中GHSR蛋白表达，且作用效果优于维酶素[6]，也可调节肠易激综合征（Irritable Bowel Syndrome，IBS）模型大鼠血清CGRP、ET的表达改善胃肠动力[7]。功能性胃肠病（Functional Gastrointestinaldisorders，FGIDs）的相关研究表明[8]，隔药饼灸可以调节神经内分泌系统，纠正胃肠道异常表达的脑肠肽，增加血清中MTL、GAS含量，并降低VIP水平，恢复FGIDs肝郁脾虚型大鼠的正常胃肠运动。

2.1.2 HPA轴

HPA轴是由下丘脑、脑垂体及肾上腺3者互动形成神经内分泌调节网络集合，通过协调中脑、相关腺体和激素参与生命活动，发挥调节消化、情绪、免疫等作用，HPA轴调节失控可促使下丘脑、垂体、肾上腺分泌神经递质，使机体出现胃肠运动障碍等应激反应[9]。IBS会导致促肾上腺皮质激素释放激素（Corticotropin Releasing Hormone，CRH）、促肾上腺皮质激素（Adrenocorticotropic Hormone，ACTH）、皮质酮（Corticosterone，CORT）含量升高，兴奋HPA轴，阻断负反馈，加重临床症状，热敏灸可能通过调节HPA轴，降低血清CRH、ACTH、CORT含量，恢复IBS大鼠正常胃肠运动[10]。隔药饼灸对HPA轴的调控与海马糖皮质激素受体、5-羟色胺1A受体（5-HTR1A）表达水平相关[11]，另一项研究证实隔药饼灸还可通过上调功能性消化不良（FD）模型大鼠下丘脑中5-羟色胺（5-HT）、多巴胺、去甲肾上腺素等单胺类神经递质含量影响HPA轴，提高大鼠胃排空率，且效果优于多潘立酮[12]。

2.1.3 Cajal间质细胞

Cajal间质细胞（ICC）是胃肠道慢波活动起搏细胞，可启动节律性电活动，传导慢波，调节神经递质，ICC数量异常、形态结构改变、网络结构破坏会严重影响胃肠运动[13]。胃肠道ICC的作用受其特异性受体c-Kit表达影响，c-Kit被阻断后，SCF/c-Kit信号通路异常进而影响ICC的正常生长，机体则会出现胃肠运动障碍[14]。研究发现，灸法可显著升高FD模型大鼠胃组织中Cajal的c-Kit表达含量促进胃排空[15]。此外，缝隙连接是传递胃肠ICC与平滑肌细胞电化学信息的重要物质基础，缝隙连接蛋白是缝隙连接的基本结构，缝隙连接蛋白Cx43表达的缺失或下降可抑制电活动的传播，导致胃肠运动功能障碍[16]。灸法也可改善FD大鼠胃肠ICC的超微结构，增加细胞间隙及组织间隙连接蛋白Cx43的表达，恢复大鼠胃肠动力[17]。

2.2 灸法缓解内脏痛

胃肠内脏痛形成和发展机制十分复杂，受炎症介质、神经递质、免疫介质等多因素调节[18]，多发生于炎症反应性肠病、功能性肠病。艾灸的温热刺激主要通过激活穴位局部痛觉感受器、降低痛觉敏化、抑制炎症介质等综合效应缓解内脏痛[19]。

2.2.1 激活穴位局部痛觉感受器

穴位局部多觉型感受器如瞬时感受器电位香草酸受体亚型1（TRPV1）、嘌呤受体亚型P2X3可被灸法激活参与抑制外周敏化过程。TRPV1是感受热刺激的关键初级分子换能器[20]，被外源性刺激激活后可引起钙离子大量内流，导致神经细胞感觉功能丧失、脱敏，当灸温高于43 ℃时TRPV1可被激活参与镇痛过程。温和灸可通过影响穴位局部TRPV1，改善内脏痛模型小鼠腹部撤回反射评分，且使用TRPV1阻断剂后温和灸无法产生镇痛效果[21]。TRPV1被激活可提高局部皮肤免疫相关蛋白表达水平，并且可有效降低血清及内脏炎症细胞的浸润缓解疼痛反应[22-23]。P2X3为配体门控阳离子通道受体，在外周温热刺激感知中起重要作用，艾灸促进了穴位区皮肤神经末梢特异性受体P2X3、P2X2/3表达增多，与皮肤表面释放的ATP相结合，增强艾灸的镇痛和抗炎效应[24]，另外艾灸亦能调节IBS模型大鼠肠感觉神经外周端异常增高的P2X3受体的表达[25]。

2.2.2 抑制外周及中枢敏化

肠道黏膜损伤及炎症可引起组织和血清中多种神经递质释放，如P物质（Substance P，SP）、前列腺素2（Prostaglandin E2，PGE2）、肿瘤坏死因子-α（Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α）等，这些递质可直接作用于初级传入纤维，致其反应性增加，引起外周敏化[26]。隔药灸可有效降低炎症内脏痛大鼠外周血中SP、TNF-α、PGE2等炎症致痛因子的表达，降低外周感觉神经末梢兴奋性从而抑制外周敏化，并减少传入中枢的刺激信号[27]。

脊髓背角是汇聚外周及高级中枢各类神经的复杂网络结构，含有丰富的神经递质，可传递和调控内脏痛觉信息[28]。灸法干预可加速IBS慢性内脏痛慢性大鼠L6-S1脊髓节段强啡肽（Dyn）的合成以及阿片受體κmRNA的表达，阻止痛觉信号进一步向上传递[29-30]。MEK/ERK/CREB信号通路与痛觉传递紧密联系，促分裂原活化的蛋白激酶（Mitogen-activated Protein Kinase，MAPK）位于细胞外信号调节激酶（Extracellular Signal-regulated Kinase，ERK）信号通路上游，可诱导EPK1/2活化从而调节cAMP反应元件结合蛋白（cAMP Response Element Binding Protein，CREB）的磷酸化发挥镇痛作用，隔药灸可通过下调内脏痛大鼠脊髓MEK1、ERK1/2和CREB的磷酸化和mRNA表达，抑制该信号通路的激活[31]。下丘脑是神经内分泌高级整合中枢，对于实现内环境稳定十分重要，灸法可降低慢性炎症内脏痛大鼠下丘脑中SP、5-HT、c-Fos等炎症递质含量抑制中枢敏化[32]。研究表明，下丘脑中神经元细胞分泌促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）参与内脏痛觉形成过程，灸法可调节CRF含量恢复HPA轴节律平衡缓解内脏痛[33]。此外，脑岛-默认模式网络和脑岛-感觉运动网络静息态功能连接的调控也与灸法抑制中枢痛觉敏化机制相关[34]。

2.3 灸法修复和保护胃肠黏膜

胃肠黏膜是人体与外界环境接触的重要屏障，负责吸收营养物质、转运电解质、维持机体稳态[35-36]。修复和保护胃肠黏膜是治疗胃肠疾病的重点，而灸法对胃肠道的黏液屏障、机械屏障、免疫屏障、微循环屏障及黏膜损伤后修复均可发挥调节作用[37-38]。

2.3.1 黏液分泌

胃肠道黏液屏障主要由黏蛋白（Mucin，MUC）组成，能阻止细菌与肠上皮细胞接触，同时黏液中的补体能增强胃肠道的抗菌能力，有效防止病菌对黏膜引起损伤[39]。MUC2是肠黏膜黏液屏障最重要的糖蛋白，主要表达于结肠黏膜隐窝的杯状细胞内，MUC2表达降低可导致黏膜渗透性增加，促进多种炎症介质聚集，与溃疡性结肠炎病情严重程度存在相关性[40]。温和灸、隔药灸预处理均能提高溃疡性结肠炎模型大鼠MUC2蛋白表达，说明灸法预处理对黏蛋白有一定的保护作用[41]。此外，不同灸量的隔药灸对溃疡性结肠炎大鼠结肠黏蛋白分泌及硫酸化的调节效应有明显差异，相关研究结果表明隔日灸1次，每次2壮的干预方案可使机体黏液分泌达到最佳水平[42]。

2.3.2 紧密连接结构

上皮细胞间完整的连接结构能阻止H+扩散及胃蛋白酶对自身的消化，发挥对胃肠黏膜的保护作用。各种致病因素侵袭肠道时，可诱导TNF-α、IFN-γ、IL等多种炎症介质的产生，进而作用于细胞间的紧密连接结构，降低紧密连接蛋白（ZOs）、密封蛋白（Claudins）及闭合蛋白（Occludins）等蛋白含量，增加肠黏膜的通透性，同时影响多种信号通路发挥对紧密连接结构的调控作用[43]。早期研究发现温和灸、隔药灸可能通过降低克罗恩病模型大鼠结肠黏膜异常增高的TNF-α含量，进而促进结肠ZO-1、闭合蛋白、密封蛋白及其mRNA的表达，且作用效果优于柳氮磺胺吡啶[44]。近期研究发现[45]，隔药灸通过上调克罗恩病模型小鼠TNF-α诱导蛋白3（A20）的表达，下调TNF-α-NF-κB-MLCK通路异常表达的信号，增加肠上皮紧密连接的蛋白表达水平，修复和保护肠黏膜。

2.3.3 黏膜免疫

有害因素持续刺激胃肠黏膜会使炎症介质及免疫细胞过度增加、活化，胃肠黏膜处于长期低度炎症状态，则会导致免疫调节系统失衡[46]。研究表明，灸法可通过调节细胞因子、蛋白质、基因等途径修复和保护胃肠黏膜[47-48]。艾灸干预后胃黏膜损伤大鼠血清炎症介质含量明显降低，同时抗炎因子含量升高，提示艾灸可能通过2种途径减轻胃黏膜炎症反应，调节胃黏膜免疫功能[49-50]。炎症性肠病的动物研究亦证实灸法可通过下调IL-6、IL-8、IL-17、IL-23、TNF-α等炎症介质表达，恢复Th17/Treg细胞平衡，抑制细胞间黏附分子-1（ICAM-1）合成，起到降低肠黏膜炎症反应的作用[51-52]。此外，艾灸也可通過抑制核因子κB通路和信号转导及转录激活蛋白3（STAT3）磷酸化，减少促炎症介质IL-1β、IL-6的释放，从而减轻结肠炎症反应[53]。

2.3.4 黏膜微循环

黏膜微循环灌注是维持正常黏膜结构、保证胃肠功能正常的物质基础。充足的血流可提供氧气和营养物质促进黏膜屏障细胞的生长、发育，同时良好的微循环可及时清除代谢废物、二氧化碳以及过多的H+载体，从而发挥对黏膜的保护作用[54]。机体内源性保护机制可通过调节多种黏膜防御因子维持胃黏膜微循环功能，其中一氧化氮（NO）是内源性血管舒张因子，能有效调节血管紧张性和内皮细胞连续性[55]。ET是一种内源性损伤因子，具有强烈的收缩血管作用，在黏膜损伤过程中通过收缩血管、增加渗出，降低胃黏膜血流[56]，艾灸预处理可上调急性胃黏膜损伤大鼠NO水平，降低ET含量，改善胃黏膜微循环状态[57]。胃黏膜是PGE的主要合成场所之一，其中PGE2含量与黏膜抵抗力正相关，可保持胃黏膜微血管的完整性，艾灸预处理也可通过促进胃黏膜合成PGE2增加应激性溃疡大鼠胃黏膜血流量，促进细胞增殖[58]。

2.3.5 黏膜损伤后修复

灸法的温热刺激诱导机体分泌多种蛋白、细胞因子启动抗炎、抗氧化等抗损伤的过程，促进黏膜损伤后修复[59-60]。热休克蛋白70（HSP70）是常见的应激蛋白，可阻断炎症介质的表达，灸法对急性胃黏膜损伤大鼠的保护机制与诱导机体产生大量HSP70有关，研究者进一步发现HSP70的产生不但抑制了IL-6、IL-8、TNF-α释放，还可降低丙二醛含量，发挥对胃黏膜抗炎、抗氧化的作用[61-62]。转化生长因子-α（Transforming Growth Factor-α，TGF-α）与表皮生长因子受体（Epidermal Growth Factor Receptor，EGFR）效果相似，正常情况下均可促进胃黏膜上皮细胞的代谢，艾灸可上调应激性胃黏膜损伤模型大鼠胃黏膜组织EGF、TGF-α及EGFR表达[63]。但EGF、TGF-α阳性率也会随着黏膜细胞的异型程度加重而增高[64]，相关研究表明，灸法可降低CAG大鼠胃黏膜EGF、TGF-α及2种细胞增殖标志物细胞核抗原（PCNA）、核仁组成区嗜银蛋白（Ag-NORs）的表达[65]，抑制异型增生，提示灸法对胃黏膜损伤修复有双向调整作用。三叶因子家族（TFF）由胃肠道黏液细胞分泌，参与胃黏膜修复与重建[66]。艾灸亦可通过促进胃溃疡模型大鼠血清TFF1、TFF2含量，激活TFF/ERK信号转导通路，增强PCNA表达，进而修复胃黏膜损伤[67]。

2.4 灸法调节肠道菌群

肠道菌群具有屏障保护及增强宿主抗病能力等作用，胃肠道微生态失衡表现为菌群多样性、数量的改变，如大肠杆菌等有害菌增加，乳酸杆菌、双歧杆菌等有益菌的减少[68]，机体易被有害物质侵袭，导致胃肠道疾病的产生或病情的加重[69]。高通量测序结合生物信息学的分析技术推动了胃肠微生物领域的基础研究，艾灸通过调节肠道菌群数量、比例、丰度恢复肠道菌群稳态，抑制促炎症介质的表达，与粪便菌群移植、补充益生菌等治疗方案疗效相当[70]。

艾灸胃经穴可上调胃热证模型大鼠放线菌门、双歧杆菌科、双歧杆菌属等益生菌丰度，对大鼠肠道微生物组成及物种影响显著[71]。急性胃溃疡大鼠优势菌以致病菌为主，且对胃黏膜有不同程度的炎性损伤，艾灸胃经穴也可通过调节肠道菌群的数量和种类逆转急性胃溃疡模型造成的肠道菌群失调状态，而艾灸胆经穴后大鼠肠道微环境病原菌与有益菌共存，提示艾灸胃经穴位对促进肠道健康更有优势[72]。灸法调节肠腑病肠道菌群的研究更为深入，温和灸胃经穴显著增加大鼠肠道内乳酸杆菌、双歧杆菌、普氏粪杆菌相对DNA丰度，降低大肠杆菌相对DNA丰度，且在一定程度上抑制了Nod样受体家族NLRP6炎症小体，缓解了IBS胃肠道炎症及内脏超敏反应[73]。研究表明，艾灸天枢穴与美莎拉嗪作用相当，二者均可将溃疡性结肠炎模型大鼠菌群结构和有益菌丰度恢复到与健康大鼠相似的水平，同时艾灸还可逆转溃疡性结肠炎大鼠炎症介质的过表达，且7 d短期艾灸相较14 d长期艾灸疗效更显著[74]。

灸法调节肠道菌群的机制研究尚处于发展阶段，灸法的选择、胃肠道疾病的类型、穴位和治疗时间等因素对菌群的调节作用还不明确。此外，微生物-脑肠轴是国内外肠道菌群的研究热点[75-76]，未来仍需要通过对肠道微生物群和中枢神经系统之间的关键成分进行深入研究，阐明灸法调节肠道菌群促进胃肠道疾病向愈的可能机制。

2.5 灸法改善消化道肿瘤术后并发症及化疗不良反应

消化道肿瘤的发病率和死亡率位居所有癌症前列，而术后并发症及化疗药物的不良反应严重影响患者的近期康复率及远期生存率[77-78]。化脓灸能改善消化道恶性肿瘤患者自汗、乏力等症状，提高生命质量[79]。王莉莉等[80]研究也证实麦粒灸能降低进展期胃癌手术患者外周血中性粒细胞计数与淋巴细胞计数的比值，相关回顾性分析研究表明麦粒灸抗肿瘤的疗效确切[81]。此外，在胃癌患者化疗期间联合隔药灸可缓解化疗后骨髓抑制情况[82]。灸法抗肿瘤的临床证据增强了研究者开展相关基础实验的信心，目前的各项研究成果证实灸法改善消化道肿瘤术后并发症及化疗不良反应具有多靶点、多通路的调节作用。

2.5.1 免疫调节机制

恶性肿瘤患者自身的免疫功能低下，与免疫过程中发挥主导作用的细胞及其亚群的比例、数量失调相关[83]。艾灸具有“疫苗样效应”，能参与调节固有免疫及适应性免疫，影响免疫细胞因子分泌，对抗肿瘤逃逸，发挥抗肿瘤的作用[84-85]。研究发现，艾灸可激活荷瘤小鼠巨噬细胞功能，促进TNF-α、NO、IL-1等M1型巨噬细胞相关促炎抗肿瘤因子的分泌，发挥巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬、清除作用[86]。有学者指出艾灸或通过免疫检查点分子Tim-3对巨噬细胞极化产生影响，发挥抗炎免疫、抗肿瘤的作用[87]。NK细胞与NKT2种标志物CD3-CD161+NK、CD3+CD161+NKT可直接杀伤恶变肿瘤细胞，二者含量与机体非特性免疫应答状态紧密联系。研究表明，艾灸后胃癌模型大鼠外周血中2种标志物含量明显增加，提示大鼠非特异性抗肿瘤免疫能力得到了强化[88]。吴皓等[89]研究证实原位接种C-26结肠癌并重复灌胃环磷酰胺的小鼠肠黏膜免疫功能会被抑制，联合瘢痕灸可减轻荷瘤及环磷酰胺化疗对肠道集合淋巴结及固有层淋巴细胞中T细胞亚群的影响，改善小鼠黏膜免疫的抑制状态。

2.5.2 信号通路调控机制

Jak-Stat通路是IL-2家族细胞因子所激活的最快的信号转导通路之一，可调节淋巴细胞发育以及T细胞、NK细胞免疫应答，研究发现艾灸能显著提高胃癌小鼠低下的中亲和力IL-2R数量，增加亲和力IL-2Rα、IL-2RβmRNA的表达水平，上调Jak-Stat信号通路Jak1 mRNA及Stat5a、Stat5b相关基因表达发挥抗肿瘤作用[90]。人第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源的基因（Phosphates and Tensin Homologue Deleted on Chromosome Ten Gene，PTEN）是具有脂质及蛋白磷酸酶活性的抑癌基因，该基因的缺失可激活磷脂酰肌醇-3-激酶-蛋白激酶B（Phosphatidylinositol-3-kinase-protein Kinase B Pathway，PI3K/AKT）信號通路，促进肿瘤的发生，隔药饼灸可调控CAG模型大鼠胃窦组织PTEN-AKT抑癌途径，改善大鼠胃黏膜的萎缩、肠化生和异型增生的病理状态减少癌变风险[91]。嘌呤受体P2X7R广泛参与炎症反应，对肿瘤细胞的存活与凋亡有重要影响[92]，此外，激活Wnt/糖原合成酶激酶-3β（Glycogen Synthase Kinase-3β，GSK3β）/β-联蛋白信号通路与促进肠炎相关性结肠癌（CAC）进展密切相关[93]，P2X7R可能通过抑制GSK3β进而抑制该信号通路中c-Myc、Wnt、β-联蛋白等重要促癌基因的表达，隔物灸能调节CAC大鼠结肠组织嘌呤受体P2X7R以及促癌基因c-Myc的异常表达，同时隔姜灸还能抑制大鼠结肠组织异常激活的Wnt/GSK-3β/β-catenin信号通路，初步阐释了灸法在CAC大鼠信号通路中发挥的重要调节作用[94]。

3 总结与展望

清代医家吴亦鼎在《神灸经纶》一书中高度概括了灸法的功效：“夫灸取于人，火性热而至速，体柔而刚用，能消阴翳，走而不守，善入脏腑……理气血，治百病，效如反掌。”灸法持续的温热刺激作用于人体，可调畅气血，宣通经络，发挥散寒、清热、疏风、祛湿、活血、化瘀等温通效应，同时又可补益气血、提高人体功能，产生回阳、滋阴、养血的温补效应。艾灸的温通、温补效应相互为用，在虚实错杂的胃肠疾病中彰显出重要作用。21世纪以来，灸法的临床特色技术逐渐繁荣，多个团队开展多学科交叉合作推动了灸法治疗胃肠疾病的基础实验研究，逐步揭示灸法调节胃肠运动、缓解内脏痛、修复和保护胃肠黏膜、调节肠道菌群、改善消化道肿瘤术后并发症及化疗不良反应的可能效应机制，促进了国内外医学界对灸法治疗胃肠疾病的认同与肯定。

国家第十四五规划和二〇三五年远景目标提出，要大力发展中医药事业。灸法作为一种历史悠久的中医特色外治疗法，具有坚实的理论基础和临床应用价值。但纵观目前已有研究，不同胃肠疾病的灸法、灸量、灸时、灸温选择对疗效的影响尚未有统一的结论，基础研究设计形式多样，质量参差不齐，目前研究得出的效应机制结果还需要进行系统的论证。古籍中灸法治疗胃腑、肠腑病的理论、医案依然具有极高的学术价值，也是探索灸法未来发展方向的理论来源，今后仍须对古代文献进行深入挖掘和提炼。同时加强学术界的通力合作和交叉学习，结合数据分析、医学影像学、分子生物学、代谢组学等多学科的先进技术阐明灸法治疗胃肠病的科学机制，更要响应当今社会倡导的转化医学理念，促进科研成果的临床转化和灸疗产品的研发，满足中医药发展及保障人民健康的重大需求。

参考文献

[1]葛均波，徐永健，王辰.内科学[M].9版.人民卫生出版社，2018：347-385.

[2]Dossett ML，Cohen EM，Cohen J.Integrative Medicine for Gastrointestinal Disease[J].Prim Care，2017，44（2）：265-280.

[3]王瑞菊，赵文军，王锦.胃肠动力障碍性疾病发病机制及中西医治疗研究进展[J].亚太传统医药，2014，10（12）：50-52.

[4]王文炎，梁凤霞，陈瑞.针灸调节胃肠动力机制的研究进展与思考[J].针刺研究，2020，45（9）：771-775.

[5]高飞，刘铁钢，白辰，等.脑肠轴与胃肠动力之间相关性的研究进展[J].天津中医药大学学报，2018，37（6）：520-524.

[6]李琳慧，付勇，熊俊，等.热敏灸对慢性萎缩性胃炎大鼠Ghrelin及GHSR的影响[J].中华中医药杂志，2020，35（11）：5480-5485.

[7]章海凤，龚红斌，谢芳深，等.热敏灸对肠易激综合征大鼠内脏敏感性、小肠推进率及血清CGRP、ET的影响[J].江西中医药，2017，48（11）：51-53，59.

[8]刘未艾，何亚敏，刘密，等.隔药饼灸对功能性胃肠病肝郁脾虚模型大鼠MTL、GAS、VIP的影响[J].实用中医内科杂志，2013，27（1）：83-85，90.

[9]杨权.下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴应激反应的中枢控制[J].生理科学进展，2000，31（3）：222-226.

[10]章海凤，谢芳深，龚红斌，等.热敏灸对肠易激综合征模型大鼠HPA轴调节机制的研究[J].中国针灸，2017，37（12）：1315-1321.

[11]王凌燕，刘未艾，吴清明，等.隔药饼灸对功能性消化不良肝郁脾虚模型大鼠海马盐皮质激素受体、糖皮质激素受体、5-羟色胺1A受体表达的影响[J].世界华人消化雜志，2015，23（19）：3129-3135.

[12]肖靓宜，刘未艾，吴清明，等.隔药饼灸对功能性消化不良肝郁脾虚大鼠下丘脑单胺类神经递质表达的影响[J].针刺研究，2016，41（1）：60-64.

[13]陈健海，仲婕，王凡，等.胃肠道Cajal间质细胞起搏功能的研究进展[J].中国病理生理杂志，2017，33（1）：184-188.

[14]成玉，赵广，牛建荣，等.艾灸血清对体外黑素细胞生长及SCF、c-kit蛋白表达的影响[J].中华中医药杂志，2014，29（10）：3218-3221.

[15]韩永丽，陈松，康朝霞，等.艾灸对功能性消化不良大鼠Cajal间质细胞C-KIT表达的影响[J].湖北中医药大学学报，2017，19（6）：8-11.

[16]何智丽.Connexin43与Cajal间质细胞在先天性巨结肠结肠壁的分布的研究[D].郑州：郑州大学，2009.

[17]胡舒宁，张国山，张彬彬，等.针刺、艾灸对功能性消化不良大鼠胃、肠ICC超微结构和Cx43表达影响[J].辽宁中医药大学学报，2020，22（3）：64-68.

[18]Pusceddu MM，Gareau MG.Visceral pain：gut microbiota，a new hope？[J].J Biomed Sci，2018，25（1）：73.

[19]张丹，李志元，黄燕，等.艾灸与针刺治疗炎症性肠病大鼠内脏痛的镇痛效应研究[J].中华中医药学刊，2018，36（1）：94-99.

[20]Julius D.TRP channels and pain[J].Annu Rev Cell Dev Biol，2013，29：355-384.

[21]郑桂芝，李晗，吴焕淦，等.温和灸皮肤神经性TRPV1启动机制及对内脏痛的效应机制研究[J].世界中医药，2016，11（12）：2515-2520.

[22]谢波.穴位涂抹辣椒素在不同灸温下对艾灸治疗佐剂性关节炎疗效的影响[D].南京：南京中医药大学，2014.

[23]穆敬平，罗杰，刘莉，等.TRPV1在炎症性肠病大鼠结肠黏膜表达及其与肥大细胞相关性研究[J].湖北医药学院学报，2011，30（6）：553-556.

[24]范亚朋.穴位局部ATP参与艾灸镇痛作用研究[D].成都：成都中医药大学，2014.

[25]Cregg R，Momin A，Rugiero F，et al.Pain channelopathies[J].J Physiol，2010，588（Pt 11）：1897-1904.

[26]黄燕，李志元，杨延婷，等.隔药灸“天枢”、“气海”穴对慢性炎性内脏痛大鼠血清P物质、TNF-α及PGE2的影响[J].中华中医药学刊，2015，33（12）：2836-2840.

[27]张方，周云，吴焕淦，等.DRG中P2X_3受体参与艾灸足三里穴缓解肠易激综合征大鼠内脏痛的研究[J].上海针灸杂志，2020，39（6）：775-782.

[28]吴焕淦，翁志军，刘慧荣，等.基于免疫相关性疾病的艾灸镇痛与抗炎免疫研究[J].世界中医药，2016，11（12）：2505-2514，2520.

[29]戚莉，吴焕淦，吴根诚，等.从脊髓水平强啡肽系统探讨艾灸缓解IBS慢性内脏痛的机制[C].2011中国针灸学会年会论文集（摘要）.北京：中国针灸学会，2011.

[30]Liu HR，Qi L，Wu LY，et al.Effects of moxibustion on dynorphin and endomorphin in rats with chronic visceral hyperalgesia[J].World J Gastroenterol，2010，16（32）：4079-4083.

[31]Li ZY，Huang Y，Yang YT，et al.Moxibustion eases chronic inflammatory visceral pain through regulating MEK，ERK and CREB in rats[J].World J Gastroenterol，2017，23（34）：6220-6230.

[32]李志元，黃燕，吴焕淦，等.隔药灸对慢性炎性内脏痛大鼠下丘脑SP、5-HT及c-Fos的影响[J].世界科学技术-中医药现代化，2016，18（3）：395-401.

[33]Zhou EH，Liu HR，Wu HG，et al.Suspended moxibustion relieves chronic visceral hyperalgesia via serotonin pathway in the colon[J].Neurosci Lett，2009，451（2）：144-147.

[34]Zhao JM，Chen L，Zhou CL，et al.Comparison of Electroacupuncture and Moxibustion for Relieving Visceral Hypersensitivity in Rats with Constipation-Predominant Irritable Bowel Syndrome[J].Evid Based Complement Alternat Med，2016：9410505.

[35]Pelaseyed T，Bergstrm JH，Gustafsson JK，et al.The mucus and mucins of the goblet cells and enterocytes provide the first defense line of the gastrointestinal tract and interact with the immune system[J].Immunol Rev，2014，260（1）：8-20.

[36]侯陈凤，陈建永，潘锋.功能性胃肠病与胃肠道黏膜炎症和免疫[J].浙江中西医结合杂志，2014，24（4）：379-382.

[37]Wallace JL，Granger DN.The cellular and molecular basis of gastric mucosal defense[J].FASEB J，1996，10（7）：731-740.

[38]王文炎，梁凤霞，陈瑞.针灸调节胃肠动力机制的研究进展与思考[J].针刺研究，2020，45（9）：771-775.

[39]叶震世，任建林.胃黏液屏障与胃黏膜保护的研究进展[J].世界华人消化杂志，2005，13（21）：2578-2581.

[40]Pearson JP，Brownlee IA.The interaction of large bowel microflora with the colonic mucus barrier[J].Int J Inflam，2010：321426.

[41]马喆，方臻臻，吴焕淦，等.艾灸预处理“天枢”穴对溃疡性结肠炎大鼠肠黏膜屏障保护的机制研究[J].世界科学技术-中医药现代化，2018，20（9）：1555-1563.

[42]张丹，任燕波，吴焕淦，等.不同灸量隔药灸对溃疡性结肠炎大鼠结肠组织病理学的影响[J].针刺研究，2018，43（2）：68-74.

[43]李湘力，蔡敬宙，林泳，等.针刺疗法调节IBS-D大鼠肠道菌群结构和促进肠紧密连接的作用研究[J].广州中医药大学学报，2019，36（7）：1022-1028.

[44]施茵，包春辉，吴焕淦，等.艾灸对克罗恩病大鼠结肠肿瘤坏死因子-α含量及艾灸鼠结肠上清液对培养的结肠上皮细胞内紧密连接蛋白及其基因表达的影响[J].针刺研究，2011，36（4）：235-241.

[45]Shi Y，Guo Y，Zhou J，et al.Herbs-partitioned moxibustion improves intestinal epithelial tight junctions by upregulating A20 expression in a mouse model of Crohn′s disease[J].Biomed Pharmacother，2019; 118：109149.

[46]姚鹏，郝娜.肠屏障功能与消化系统疾病关系的研究进展[J].中国中西医结合外科杂志，2021，27（5）：785-787.

[47]任苏妍，崔松香，杨进，等.艾灸治疗脾胃病的临床研究进展[J].光明中医，2019，34（11）：1773-1776.

[48]彭亮，杨舟，文琼，等.灸疗与胃黏膜保护相关机制实验研究进展[J].中国中医急症，2011，20（7）：1115-1116.

[49]沈菁，彭艳，史冬梅，等.艾灸对幽门螺杆菌胃炎大鼠血清白介素及T淋巴细胞亚群的影响[J].湖南中医药大学学报，2015，35（10）：30-32.

[50]林亚平，封迎帅，彭艳，等.艾灸预处理对幽门螺旋杆菌胃炎大鼠胃组织白细胞介素的影响[J].北京中医药大学学报，2013，36（11）：757-761.

[51]钟蕊，翁志军，赵继梦，等.艾灸治疗溃疡性结肠炎效应机制研究进展[J].世界中医药，2020，15（15）：2354-2358.

[52]Zhao C，Bao C，Li J，et al.Moxibustion and Acupuncture Ameliorate Crohn′s Disease by Regulating the Balance between Th17 and Treg Cells in the Intestinal Mucosa[J].Evid Based Complement Alternat Med，2015，2015：938054.

[53]赵继梦，吴焕淦，陆嫄，等.隔药灸对溃疡性结肠炎大鼠结肠NF-κB和STAT3活性的免疫调节机制[J].世界科学技术-中医药现代化，2018，20（9）：1579-1584.

[54]张海华，张庆富，张景.胃黏膜微循环的研究进展[J].中国微循环，2008，12（3）：190-192.

[55]向娟，陈果，欧阳里知，等.艾灸“足三里”对胃黏膜损伤大鼠内源性保护因子含量及相关蛋白表达的影响[J].北京中医药大学学报，2016，39（5）：406-412.

[56]陈文婷，傅国强，沈卫东，等.电针足三里对胃黏膜保护机制的研究进展[J].辽宁中医杂志，2015，42（3）：658-661.

[57]赫吉铭，霍新慧，郭梓杰，等.灸预处理对急性胃黏膜损伤大鼠胃黏膜微循环屏障相关因子作用的影响[J].新疆医科大学学报，2018，41（6）：785-788.

[58]徐静，黄艳，吴璐一，等.Tim-3与胃癌肿瘤相关巨噬细胞的关系及艾灸调节作用的研究进展[J].上海针灸杂志，2021，40（2）：226-233.

[59]彭亮，杨舟，文琼，等.艾灸对胃黏膜损伤的保护作用研究概况[J].中医杂志，2013，54（4）：345-348.

[60]卜维静，王威，许晓蓓.艾灸促进胃黏膜损伤修复机制的研究进展[J].湖南中医杂志，2018，34（2）：167-169，188.

[61]杜燕，易受乡，林亚平，等.艾灸对急性胃黏膜损伤大鼠热休克蛋白与相关炎性细胞因子的影响[J].上海针灸杂志，2010，29（5）：269-272.

[62]常小荣，彭娜，易受乡，等.艾灸足三里和梁门穴诱导热休克蛋白70抗大鼠胃黏膜氧化损伤作用[J].世界华人消化杂志，2006，14（35）：3405-3408.

[63]刘密，常小荣，严洁，等.艾灸对胃黏膜损伤大鼠胃黏膜表皮生长因子、转化生长因子-α及其受体的影响[J].针刺研究，2011，36（6）：403-408.

[64]莫耘松，孙晓珍，张桂珍，等.EGFR和TGF-α在胃黏膜病变组织中的表达及Hp对其影响的研究[J].浙江临床医学，2007，9（4）：509-510.

[65]杨宗保，王晨光，陈娇龙，等.艾灸对慢性萎缩性胃炎癌前病变大鼠胃黏膜细胞增殖因子的影响[J].中国针灸，2015，35（12）：1269-1273.

[66]周莲，符明昌，郑志昂.血清VEGF、TFF1、PG、EGF变化及其与胃溃疡病理过程的关系[J].基因组学与应用生物学，2017，36（8）：3278-3284.

[67]李铁浪，粟艳梅，祁芳，等.艾灸对脾虚胃溃疡模型大鼠血清TFF及胃黏膜ERK1/2、PCNA的影响[J].湖南中医药大学学报，2015，35（2）：49-51，55，73.

[68]刘昌孝.肠道菌群与健康、疾病和药物作用的影响[J].中国抗生素杂志，2018，43（1）：1-14.

[69]Dale HF，Rasmussen SH，Asiller ，et al.Probiotics in Irritable Bowel Syndrome：An Up-to-Date Systematic Review[J].Nutrients，2019，11（9）：2048.

[70]赵萌，李岩.以肠道菌群为靶点治疗肠易激综合征的研究进展[J].胃肠病学和肝病学杂志，2017，26（5）：487-490.

[71]余云进，谢宇锋，杨錦兰，等.基于“热证可灸”理论研究艾灸对胃热证大鼠肠道微生态的影响[J].中国中医基础医学杂志，2020，26（10）：1470-1474.

[72]He QD，Huang MS，Zhang LB，et al.Effect of Moxibustion on Intestinal Microbiome in Acute Gastric Ulcer Rats[J].Evid Based Complement Alternat Med，2019，2019：6184205.

[73]Bao CH，Wang CY，Li GN，et al.Effect of mild moxibustion on intestinal microbiota and NLRP6 inflammasome signaling in rats with post-inflammatory irritable bowel syndrome[J].World J Gastroenterol，2019，25（32）：4696-4714.

[74]Qi Q，Liu YN，Jin XM，et al.Moxibustion treatment modulates the gut microbiota and immune function in a dextran sulphate sodium-induced colitis rat model[J].World J Gastroenterol，2018，24（28）：3130-3144.

[75]郑雅玲，金荣疆，黄依杰，等.基于“脾胃”学说探讨针灸调节肠道菌群的研究概述[J].世界科学技术-中医药现代化，2020，22（3）：793-798.

[76]周志刚，吴焕淦，罗微絮，等.肠易激综合征脑-肠互动机制及艾灸调节作用概述[J].上海中医药大学学报，2013，27（1）：91-94.

[77]Ilson DH.Advances in the treatment of gastric cancer[J].Curr Opin Gastroenterol，2017，33（6）：473-476.

[78]Das M.Neoadjuvant chemotherapy：survival benefit in gastric cancer[J].Lancet Oncol，2017，18（6）：e307.

[79]吴焕淦.化脓灸对消化道恶性肿瘤患者免疫功能调节作用的临床研究[C].2011中国针灸学会年会论文集.中国针灸学会.2011.北京：中国针灸学会，2011.

[80]王莉莉，王艳荣，王键玮，等.麦粒灸对进展期胃癌患者中性粒细胞-淋巴细胞比率及生命质量的影响[J].中国针灸，2019，39（11）：1169-1172.

[81]杨一玲，关玲.麦粒灸辅助治疗进展期胃癌回顾性分析[J].针灸临床杂志，2014，30（6）：1-4.

[82]王建楠，张卫星，顾群浩，等.隔药灸对胃癌化疗期间骨髓抑制保护作用的临床观察[J].中华中医药学刊，2014，32（12）：2922-2925.

[83]黄锦，李姗姗，王斌，等.针灸调节肿瘤免疫抑制的作用机制研究进展[J].针刺研究，2020，45（9）：767-770.

[84]张梦雪，关玲.麦粒灸对非小细胞肺癌患者中性粒-淋巴细胞比率及生存质量的影响：随机对照研究[J].中国针灸，2016，36（4）：342-346.

[85]唐林海，王玲玲.麦粒灸治疗支气管哮喘的临床疗效观察[J].针灸临床杂志，2015，31（4）：45-47.

[86]杨志新，乔跃兵，赵粹英.艾灸对荷瘤小鼠巨噬细胞免疫功能的增强作用[J].承德医学院学报，2002，19（2）：97-99.

[87]徐静，黄艳，吴璐一，等.Tim-3与胃癌肿瘤相关巨噬细胞的关系及艾灸调节作用的研究进展[J].上海针灸杂志，2021，40（2）：226-233.

[88]欧阳里知，谭静，赵欢，等.艾灸对荷瘤胃癌大鼠外周血中CD3-CD161+NK与CD3+CD161+NKT含量的影响[J].湖南中医药大学学报，2018，38（5）：541-545.

[89]吴皓，水野海腾，吕诚，等.瘢痕灸对荷瘤及化疗小鼠肠道淋巴结及固有层淋巴细胞亚群的影响[J].中国中医药信息杂志，2009，16（7）：31-32，37.

[90]裴建，于颖梅，魏海，等.艾灸调节肿瘤免疫抑制效应的实验研究[J].上海中医药杂志，2007，41（8）：1-4.

[91]郑雪，萧有智，吴梦蝶，等.隔药饼灸对慢性萎缩性胃炎大鼠PTEN-AKT抑癌途径的作用机制研究[J].上海针灸杂志，2021，40（12）：1500-1508.

[92]Bian S，Sun X，Bai A，et al.P2X7 integrates PI3K/AKT and AMPK-PRAS40-mTOR signaling pathways to mediate tumor cell death[J].PLoS One，2013，8（4）：e60184.

[93]Grol MW，Brooks PJ，Pereverzev A，et al.P2X7 nucleotide receptor signaling potentiates the Wnt/β-catenin pathway in cells of the osteoblast lineage[J].Purinergic Signal，2016，12（3）：509-520.

[94]陸嫄，顾沐恩，丁邦友，等.艾灸对结肠炎相关性结肠癌大鼠P2X7受体、Wnt/b-catenin信号通路影响的研究[J].上海针灸杂志，2020，39（6）：758-765.

（2022-01-06收稿 本文编辑：吴珊）