血清氨基末端脑钠肽前体、白蛋白和同型半胱氨酸与射血分数保留型心力衰竭患者预后的相关性△

韩晶晶，王国林，李 侃，赵信科

（1.兰州市第一人民医院心血管内科，兰州 730050；2.甘肃中医药大学附属医院心血管内科，兰州 730050）

心力衰竭是一组因多种原因致心脏结构或功能异常而呈现的复杂临床综合征，根据左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）不同可分为三种临床类型：射血分数减低型心力衰竭、射血分数中间型心力衰竭和射血分数保留型心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFPEF），后者在心力衰竭中占比最大，约40%～71%［1］。近年随我国人口老龄化及原发性高血压（高血压）、冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）、糖尿病等慢性疾病患病率的增加，心力衰竭发病率显著上升，其中HFPEF 发生率可高达5.5%［2］。与其他两种类型心力衰竭不同，HFPEF 患者临床症状多不明显，临床难以完成HFPEF 的早期诊断及治疗，是导致心力衰竭不良预后的主要原因［3］。研究还发现，缺乏有效治疗手段及心力衰竭晚期的不可逆性也是阻挡心力衰竭预后良好的重要原因；针对此，临床将HFPEF 改善预后重心移至寻找可靠有效的早期敏感指标［4］。氨基末端脑钠肽前体（N-terminal brain natriuretic peptide，NT-proBNP）是目前临床诊断心力衰竭的常用指标，与其病情严重程度密切相关，但关于其与HFPEF预后的关系尚不十分明确［5］。白蛋白（albumin，Alb）是人体血清中含量最多的蛋白质，占血清总蛋白的一半，已有大量研究证实低血清Alb浓度可增加心力衰竭不良预后的发生概率［6］。同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）是一种含硫氨基酸，是甲硫氨酸代谢中的重要中间产物；研究表明高Hcy 是导致心血管疾病发生的独立危险因素［7］。基于上述理论，本研究选取120例HFPEF 患者作为研究对象，探讨血清NT-proBNP、Alb和Hcy浓度与HFPEF患者预后的相关性。

1 资料和方法

1.1 一般资料

选取2017 年1 月至2018 年12 月兰州市第一人民医院心血管内科收治的120 例HFPEF 患者作为研究对象。纳入标准：（1）临床表现、体征、实验室检查及影像学检查符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》［8］HFPEF 诊断标准；（2）首诊住院；（3）心功能分级Ⅱ～Ⅳ级。排除标准：（1）存在限制型心肌病、先天性心脏病、心包缩窄、心房黏液瘤及心脏瓣膜病疾病的患者；（2）合并肝、肾功能严重损伤的患者；（3）本次住院期间死亡的患者；（4）临床及随访资料不完整者。本研究所有研究对象均签署知情同意书，并通过本院伦理委员会批准。

1.2 方 法

收集患者详细临床资料，包括性别、年龄、基础心脏病等，并于入院后第1 天，抽取空腹静脉血进行血清NT-proBNP、Alb 和Hcy 浓度检测，其中NT-proBNP在罗氏C601全自动电化学发光分析仪上检测，Alb 和Hcy 在美国贝克曼AU680 全自动生化仪上进行检测，具体由检验科专业人员操作完成。

1.3 随访及分组

以入院开始进行计算，随访18 个月。记录所有研究对象心源性死亡和（或）心力衰竭再入院情况（终点事件），以此为界点将其分为事件组（n=70）和非事件组（n=50），事件组中有52 例心力衰竭再入院患者，18 例心源性死亡患者。

1.4 统计学分析

用SPSS 20.0 统计学软件分析本研究所有数据。其中计量资料用（）描述，两组间比较用独立样本t检验。计数资料以［n（%）］描述，采用卡方（χ2）检验。绘制受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC）分析NT-proBNP、Alb 和Hcy 在HFPEF 患者预后中的临床价值。用多元Logistic 回归分析NT-proBNP、Alb 和Hcy 对HFPEF 患者预后的影响。以P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者基线资料比较

事件组和非事件组患者的性别、年龄、心功能分级、基础心脏病比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 两组患者基线资料比较 ［n（%），］

表1 两组患者基线资料比较 ［n（%），］

2.2 两组患者血清NT-proBNP、Alb 和Hcy 浓度比较

与非事件组患者比较，事件组患者的血清NT-proBNP 和Hcy 浓度升高，血清Alb 浓度降低，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者血清NT-proBNP、Alb 和Hcy 浓度比较［］

表2 两组患者血清NT-proBNP、Alb 和Hcy 浓度比较［］

2.3 受试者工作特征曲线分析结果

绘制ROC（见图1）分析发现，血清NT-proBNP、Alb 和Hcy 浓度均可辅助预测HFPEF 患者预后（均P＜0.05）。此时NT-proBNP截断值为6 785.29 pg/mL，敏感度和特异度分别为72.4%和68.5%，曲线下面积（area under curve，AUC）为0.712（95%CI：0.674～0.785）；Alb 截断值为40.28 g/L，敏感度和特异度分别为70.4%和67.3%，AUC 为0.695（95%CI：0.617～0.768）；Hcy 截断值为46.71 μmol/L，敏感度和特异度分别为74.7%和72.8%，AUC 为0.736（95%CI：0.684～0.786）；三者联合诊断效能提高，AUC 为0.868（95%CI：0.809～0.935），敏感度和特异度提高至87.3%和85.7%。

图1 血清NT-proBNP、Alb 和Hcy 浓度预测HFPEF 患者预后的ROC 图

2.4 多元Logistic 回归分析结果

将NT-proBNP、Alb 和Hcy 作为自变量纳入多元Logistic 回归方程，经调整混杂变量分析发现，NT-proBNP、Alb 和Hcy 均是影响HFPEF 患者终点事件［心源性死亡和（或）心力衰竭再入院］发生的独立因子（均有P＜0.05），见表3。

表3 多元Logistic 回归分析结果

3 讨论

近年，HFPEF 因其高患病率成为各学者研究的“宠儿”，与传统的心力衰竭分类（收缩功能不全心力衰竭和舒张功能不全心力衰竭）不同，HFPEF在左心室舒张功能不全基础上还存在不同程度收缩功能不全［9］。但关于其发病机制目前尚不十分明确，临床无法统一其诊断、危险分层及预后评估方法及标准，包括心导管检查和心脏磁共振等：前者虽可测量左心室舒张末压力（评估左心室功能），但因创伤性无法普及；后者则可测心室容量、质量和射血分数（金标准）等，但价格昂贵，应用受限，因此迫切需要可快速、有效诊断HFPEF 并进行预后预测的指标［10-11］。

NT-proBNP 是心室受到牵拉后由心肌细胞合成并分泌的一种肽类激素，当心室容量扩张和压力增加时释放增多，是目前临床用于评估心室功能不良的一种敏感且特异的指标；有研究显示NT-proBNP 指导慢性心力衰竭治疗在一定程度上可降低全因死亡和再住院率［12］。但研究还发现，NT-proBNP 易受性别、年龄、肥胖、药物及肝和肾功能等多种因素影响，故单一NT-proBNP 检测无法满足临床需求［13］。人血清Alb 是一种分子量约65 kDa 的蛋白质，主要由肝脏细胞合成分泌，既往研究证实低蛋白血症多与右心功能不全引起的肝脏功能不全、双心室心力衰竭导致的蛋白质丢失性肠病、心力衰竭水钠潴留造成的血液稀释及充血性心力衰竭引起的毛细血管漏出率增加等相关，以上均提示血清Alb 浓度与心力衰竭明显相关，但关于其与HFPEF 患者预后的关系并不清楚［14］。Hcy 是人体非必需氨基酸，但其临床意义不可忽视。研究发现，高Hcy 血症可通过导致血脂合成代谢异常、单核细胞吞噬系统激活、血栓形成、血管平滑肌细胞增殖及血管内皮细胞损伤和功能障碍等促进心血管疾病发生［15］。此外，研究还发现，高Hcy 是导致心力衰竭发生的独立危险因素，且与病情严重程度显著相关［16］。

在本研究中，与非事件组患者比较，事件组患者的血清NT-proBNP 和Hcy 浓度升高，血清Alb 浓度降低，差异有统计学意义（P＜0.05），说明血清NT-proBNP、Alb 和Hcy 浓度在HFPEF 终点事件和非终点事件患者中差异明显，提示以上指标可能参与HFPEF 终点事件发生过程。绘制ROC 分析发现，当血清NT-proBNP、Alb 和Hcy 浓度截断值分别为6 785.29 pg/mL、40.28 g/L 和46.71 μmol/L，均辅助预测HFPEF 患者的终点事件（均P＜0.05），但单一检测灵敏度和特异度均受限，三者联合后效能明显升高，敏感度和特异度提高至87.3%和85.7%，为HFPEF 患者终点事件预测提供更多可能。本研究多元Logistic 回归分析调整混杂变量分析后发现血清NT-proBNP、Alb 和Hcy 浓度是HFPEF 患者终点事件发生的独立因子，其中Alb 为保护因子，而NT-proBNP 和Hcy 则作为危险因子参与疾病发生；以上部分结论与李莉［17］和何微［18］等研究结果相似。

综上认为，血清NT-proBNP、Alb 和Hcy 浓度是HFPEF 终点事件发生的独立因子，均可预测其发生，三者联合效果更佳。但受样本量和观察时间限制，本研究暂不能进行推广运用，须后续进行大样本、多中心、长时间的临床实验以进一步证实其可信度。