增强型体外反搏联合尼可地尔治疗不稳定型心绞痛患者的临床疗效△

赵东升，张 辉，王云豹

（1.衡水市第二人民医院心血管内科，河北衡水 053000；2.衡水市第二人民医院老年内科，河北衡水 053000；3.衡水市第二人民医院急诊科，河北衡水 053000）

不稳定型心绞痛是一种介于急性心肌梗死和猝死与劳累性稳定型心绞痛之间的临床表现。该疾病的主要机制是由于不稳定的动脉粥样硬化斑块诱发血小板聚集成血栓，进而引发冠状动脉狭窄、痉挛、闭塞、最终导致心肌严重的缺氧、缺血［1-2］。目前，不稳定型心绞痛的临床常规治疗主要局限在吸氧、休息、他汀类药物、钙拮抗剂、硝酸酯类药物、β受体阻断药等药物，虽然能在一定程度上改善心肌的供血情况，但一直难以达到理想的治疗效果［3］。增强型体外反搏（enhanced external counter pulsation，EECP）是一项治疗冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）的安全、有效且价格低廉的装置。相关研究发现EECP能够通过改善动脉的灌注水平，诱导动脉内部产出一些能对一氧化氮（NO）和内皮素-1（endothelin-1，ET-1）进行调控的活性物质，达到抗动脉粥样硬化的目的［4］。尼可地尔是一种尼克酰胺硝酸盐类衍生物［5］，其能够达到改善冠状动脉血流、减轻微血管缺血、对抗氧化应激的目的，用于临床治疗心绞痛。而近年来，对于EECP 有效降低不稳定型心绞痛患者的发作次数、改善患者的临床症状的机制还需进一步的明确；同时，由于尼可地尔治疗不稳定型心绞痛的样本量较小，因此本研究拟采用系统评价的方法，对EECP 联合尼可地尔治疗不稳定型心绞痛患者的机制以及临床疗效、血清指标的改善做进一步的讨论和研究。

1 资料和方法

1.1 一般资料

选取2019 年11 月至2020 月6 月于衡水市第二人民医院就诊，且已明确诊断为不稳定型心绞痛患者200 例为研究对象，采用随机数表法将200 例患者分为研究组（EECP 联合尼可地尔治疗组）及对照组（常规治疗），各100 例。研究方案实施前，均经过患者本人及家属的知情且同意，并签署了知情同意书。研究方案经医院医学伦理委员会批准实施。

纳入标准：纳入的患者符合急性冠状动脉综合征急诊快速诊治指南（2019）标准［6］。具体如下：无意愿造影，不适合造影，造影后三支病变，血管发育细小无法植入支架；经皮冠状动脉介入治疗后或心脏旁路移植术后仍有心绞痛发作；生命体征情况稳定程度高，未与其他严重性疾病相合并；对于本次研究课题知晓者，并自愿进行知情同意书的签署；治疗依从性高的患者。

排除标准：（1）心肌梗死急性期；（2）近1 年内已接受过体外反搏治疗的患者；（3）各种出血性疾病或出血倾向的双下肢有活动性血栓及感染性疾病；（4）严重瓣膜病、先天性心脏病、主动脉及冠状动脉瘤、动脉夹层、明显肺动脉高压；（5）伴有干扰心电设备的各种类型的心律失常；（6）严重的心力衰竭（纽约心脏协会心功能分级Ⅲ～Ⅳ级）；（7）其他包括急性重症感染性疾病、严重器质性疾病、肿瘤、近期有手术等。

1.2 分组及治疗方法

所有患者入院后进行病情评估，认真记录其病史、症状、体检情况及身体状况，同时进行24 h心肌缺血次数、持续时间、缺血总负荷、心电图、超声心动图、6 min 步行距离的记录，并作相关的血清学检查。两组患者均接受卧床休息、低盐低脂饮食、低流量吸氧、心电监护同时给予硝酸甘油、β 受体阻断药、钙离子拮抗剂、阿司匹林肠溶片、低分子肝素、他汀类药物等常规的药物治疗。研究组（EECP 联合尼可地尔治疗组）：在常规治疗基础上使用EECP 治疗，序贯充气，保持压力在0.40 kg/cm2左右，1 h/次，1 次/d，治疗3 周；同时联合尼可地尔（生产企业：天方药业有限责任公司，批准文号：国药准字H41024517），剂量5～10 mg，用药方式为口服，每日3 次，治疗3 周。

1.3 各项标准定义

临床疗效标准［7］为显效：心绞痛的发作次数降低≥80%或者心绞痛的症状消失，硝酸甘油的服用量减少≥80%；有效：心绞痛的发作次数减少或硝酸甘油服用量减少50%～80%，心绞痛的严重程度分级减少1 级；无效：心绞痛的发作次数无明显改变甚至恶化，硝酸甘油的服用量无明显变化甚至增加。总有效率=显效率+有效率。根据心电图计算患者心肌缺血的次数、缺血的持续时间以及缺血的总负荷（缺血总负荷=24 h 内缺血×缺血时间），心电图记录仪（生产厂家：麦迪克斯科技有限公司，仪器型号：MECG200）。心电图改善与疗效评估［7］为显效：静息状态下心电图的缺血性改变恢复正常；有效：因心肌缺血致下降的ST 段可回升≥1 mm 以上，但尚未达到正常心电图标准，或者主要的导联的倒置T 波的变化达到50%以上或者T 波由平坦转为直立；无效：心电图并无明显改善甚至恶化。

1.4 观察指标检测方法

所有患者治疗前及治疗后抽取空腹静脉血5 mL，采用乙二胺四乙酸（ethylene diamine tetraacetic acid，EDTA）抗凝后以3 000 r/min 的速度离心15 min，分离血清后将标本放置于-80℃进行保存待测，采用ELISA法检测LP-PLA2浓度。采取患者1～2 mL静脉血，将血液标本置于EDTA 抗凝剂中以3 000 r/min的速度离心，去上层血清用免疫透射比浊法测定hs-CRP 浓度和白细胞水平。所有患者采取清晨空腹静脉血3 mL，采用枸橼酸钠抗凝，3 000 r/min 的速度离心15 min，纤维蛋白原（FIB）的测定采用法国STAGO 公司产出的STA-Compact 全自动血凝分析仪进行检测，试剂为原装配套的试剂，纤维蛋白原采用凝固法测定。抽取患者静脉血2～3 mL，置入试管中，将抑肤酶加入其中并以3 000 r/min 的速度离心10 min，取上层血浆，利用产自瑞士的罗氏全自动免疫分析仪检测NT-proBNP 浓度。

1.5 不良反应

治疗过程中随时监测患者的身体状况，一旦发现突发不良心血管事件的患者或晕厥、休克等不良反应的患者应当立即终止治疗。

1.6 统计学分析

采用SPSS 22.0 软件对数据进行统计分析。计数资料以［n（%）］表示，进行χ2检验、Fisher检验和秩和检验。计量资料以（）表示，进行成组t检验。以P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者基线资料比较

两组患者年龄、性别比例、病程、纽约心脏协会心功能分级等基线资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 两组患者基线资料比较 ［n=100，n（%），］

表1 两组患者基线资料比较 ［n=100，n（%），］

2.2 两组患者心肌缺血的次数、缺血的持续时间及缺血的缺血总负荷的比较

治疗前，两组患者心肌缺血的次数、持续时间、总负荷比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者心肌缺血的次数、持续时间、总负荷均比治疗前有明显的降低，差异具有统计学意义（P＜0.05）；治疗后，研究组患者心肌缺血的次数、持续时间、总负荷比对照组降低程度更加显著，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者心肌缺血的次数、持续时间及总负荷的比较 ［n=100，n（%），］

表2 两组患者心肌缺血的次数、持续时间及总负荷的比较 ［n=100，n（%），］

2.3 两组患者心电图改善情况比较

治疗后，对照组和研究组患者的心电图总有效率分别为47.00%和70.00%，研究组改善效果显著优于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组患者心电图改善情况比较［n=100，n（%）］

2.4 两组患者临床疗效比较

对照组和研究组患者临床疗效总有效率分别为75.00%和92.00%，研究组显著高于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 两组患者临床疗效比较 ［n=100，n（%）］

2.5 两组患者LP-PLA2、hs-CRP、白细胞、纤维蛋白原、NT-proBNP 浓度比较

治疗前，两组患者LP-PLA2、hs-CRP、白细胞、纤维蛋白原浓度比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，研究组和对照组患者的LP-PLA2、hs-CRP、白细胞、纤维蛋白原、NT-proBNP 浓度均有明显的下降，与治疗前比较，差异有统计学意义（P＜0.05），且研究组患者的血清指标浓度比对照组患者下降得更加显著，差异具有统计学意义（P＜0.05），见表5 和表6。

表5 两组患者LP-PLA2、hs-CRP、白细胞计数比较 ［n=100，］

表5 两组患者LP-PLA2、hs-CRP、白细胞计数比较 ［n=100，］

表6 两组患者纤维蛋白原、NT-proBNP 浓度比较 ［n=100，］

表6 两组患者纤维蛋白原、NT-proBNP 浓度比较 ［n=100，］

2.6 两组患者不良反应比较

治疗过程中，两组患者均未出现肝及肾功能损伤的情况，临床试验的过程中也并未出现血运重建及恶性心血管事件的发生，无因心源性休克等不良反应退出试验的患者。

3 讨论

不稳定型心绞痛的多发人群主要为中老年人，病患常常伴有血流缓慢、黏稠度高、体内代谢异常等多种并发症［8］。不稳定型心绞痛的发病机制涉及斑块不稳定破裂、血栓的形成以及冠状动脉的痉挛等多种因素所致，以心肌的急性缺血、缺氧引起的发作性心绞痛为主要症状［9］。“血管内皮细胞损伤反应”假说于1973 年被首次提出，认为高血压、高血脂、高血糖、抽烟等危险因素通过氧化应激反应损伤血管内皮细胞功能导致动脉粥样硬化的发生［10］。

动脉粥样硬化的始动环节是内皮细胞的功能异常，在不稳定型心绞痛的发展机制中起着重要的作用，一氧化氮和ET-1 是作用相互拮抗的一对生物活性因子，在血管紧张性的调节中起着重要作用［11］。动脉的顺应性取决于动脉直径和管壁的硬度，是评价血管结构和功能的重要参数，动脉弹性的降低、僵硬度的增加均是血管壁损伤的早期表现，因此，如何逆转与修复亚临床动脉功能和结构病变，是防治动脉粥样硬化的重要措施［12］。EECP 通过提高动脉灌注的水平来升高血管壁面切应力，诱导内皮细胞一氧化氮的生成、ET-1 的减少，有力地调节血管张力和血流量，较大程度上改善了动脉内皮功能，从而达到抗动脉粥样硬化的功能［13］。EECP 的这种高切应力能够促使内皮细胞分泌组织型纤溶酶原激活物（t-PA）、超氧化物歧化酶（SOD）、前列环素（PGI2）增加，丙二醛（MDA）、血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）、血栓素A2（TXA2）的减少，而这些细胞活性因子对抑制血小板的聚集、平滑肌的增生、促进侧支循环的形成、维持冠状动脉内膜下的弹力纤维结构完整性、改善内皮的舒张功能、修复内皮细胞的功能和结构等具有重要的作用。此外，EECP 可以在升高舒张压的同时降低收缩压，较大程度上减少脉压差，最终达到改善动脉顺应性的目的。

另外，尼可地尔的基本骨架烟酰胺，其可在不依赖内皮细胞的情况下生成大量的一氧化氮，降低蛋白对钙离子的敏感性在很大程度上降低了细胞的耗氧量。有研究表明，尼可地尔可以有效拮抗二磷酸腺苷诱导下发生的血小板聚集，降低血液的黏稠度，改善缺血区的微循环障碍；同时也证实了其可以对缺血再灌注损伤的心肌细胞氧自由基的产生进行高抑制，减轻了不稳定型心绞痛患者的症状［14］。

hs-CRP 为致炎因子，并且其有超强的促进炎症因子释放的作用，炎症因子的大量释放可作用于内皮细胞、促进内皮细胞的损伤［15］。Lp-PLA2是人体内一种重要的磷脂酶A，由巨噬细胞与活化的血小板合并后分泌，多以低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）为载体在血液中循环，并且可能会沉积在动脉粥样硬化斑块处，此外，Lp-PLA2 还可降低血小板活化因子的水解能力，导致心血管事件的发生［16］。脑钠肽是判断心力衰竭的较早的指标，但因其在血清中的稳定性比较差，因此其无活性代谢产物NTproBNP 的应用范围相对较广，NT-proBNP 有半衰期较长、分子量较大、浓度稳定的优点，受药物的影响较小，能够对心力衰竭的严重程度做出准确的判断。此外，纤维蛋白原通过促进粥样硬化斑块的发生发展过程、促进血小板和白细胞黏附于血管壁等导致不稳定型心绞痛的发生［17］。

本研究结果表明，研究组患者Lp-PLA2、hs-CRP、白细胞、NT-proBNP 均比对照组患者有显著的降低，其可能的机制为EECP 可显著地提高血流切应力，在促进细胞释放一氧化氮的同时抑制单核细胞趋化蛋白-1 的产生，进而达到抗炎、抗动脉粥样硬化、保护血管内皮系统的目的；而尼可地尔也可以显著增加血清中一氧化氮的浓度，降低ET-1 的血清浓度，降低ET-1/一氧化氮的比值，显著减轻内皮细胞的炎症进程。这与Casey［18］的研究结果一致，其研究表明应用EECP 治疗35 h 后能使冠心病患者的血清hs-CRP 浓度降低49%，患者的临床症状明显好转。与此同时，研究组患者纤维蛋白原浓度显著低于对照组患者，其机制可能为尼可地尔可有效减轻炎症反应，拮抗血小板的聚集，降低血液的黏稠度（纤维蛋白原、血浆黏度、红细胞比容等），稳定斑块等效果，从而能够更好地扩张冠状动脉、降低心肌细胞耗氧量，达到缓解不稳定型心绞痛症状的目的。

在本研究中，研究组患者24 h 心肌缺血次数、持续时间、缺血总负荷显著低于对照组患者，心电图也有明显的改善；其机制可能是EECP 产生类似于主动脉内球囊反搏的作用，能有效增加舒张期充盈增加，明显使得前负荷增加和后负荷降低，但与主动脉内球囊反搏相比，EECP 能在增加静脉回流的同时增加心排血量，减缓了血压对动脉的高强度切力，增加了冠状动脉的血流量，同时也增加了心肌细胞的供氧量；与此同时，尼可地尔所含的k+-三磷酸腺苷释放剂亦可以明显增加k+的外流，使得静息膜电位的负值增加，缩短动作电位，抑制了钙的内流，使得血管平滑肌得到有效的松弛，进而达到减少心肌细胞耗氧、耗能的双重效果，这种双重效果对心脏的前、后负荷均有明显的降低作用，可以有效改善不稳定型心绞痛患者缺血区的微循环障碍，明显减轻患者心肌细胞的损伤，保护心肌细胞，明显增加患者的生存率。

此外，在本研究的过程中，研究组患者并未有明显的如休克、晕厥、心肌缺血加重等的不良反应发生，说明EECP 联合尼可地尔治疗不稳定型心绞痛安全且有效。

综上所述，EECP 联合尼可地尔治疗不稳定型心绞痛可增加缺血区心肌细胞的氧供的同时降低心肌细胞的耗氧量、减少内皮细胞炎症因子的分泌、保护内皮细胞、增加冠状动脉的血流量，有显著的临床疗效及临床应用价值，值得推广。