下肢动脉硬化闭塞症介入治疗后再狭窄与氯吡格雷抵抗及血浆内皮素-1的相关性△

刘永东，孙立伶，苏兴旺

（广西医科大学附属柳铁中心医院血管外科，广西柳州 545007）

下肢动脉硬化闭塞症（lower extremity atherosclerotic occlusive disease，LEAOD）是指因下肢动脉狭窄、闭塞而引起的缺血性疾病，是血管外科常见疾病［1］。介入腔内治疗是治疗LEAOD 的主要方法之一，由于其创伤性小、经济效益好以及可重复操作等优势，在临床治疗中广泛应用并取得一定效果。但介入腔内治疗LEAOD 患者的过程中容易损伤血管内膜，进而导致术后血管再狭窄发生［2］，导致不良疾病转归。既往学者研究表明血管再狭窄的发生受到血管内皮损伤、血栓形成、炎症反应等多种因素影响［3］，血浆内皮素-1（endothelin-1，ET-1）是机体重要的收缩因子，也是引起血管相关疾病的损伤性因子，与血管再狭窄的发生密切相关［4］。此外，也有研究发现，LEAOD 患者治疗过程中抗血小板疗效也是术后血管通畅程度的重要影响因素，部分患者由于出现氯吡格雷抵抗（clopidogrel resistance，CR）从而不能较好地抑制血小板聚集，引起血管再狭窄发生［5］。本研究通过随访90 例介入腔内治疗的LEAOD 患者术后再狭窄发生情况，分析ET-1和CR 与再狭窄发生的相关性和在LEAOD 患者术后再狭窄发生中的预测作用，为临床上早期评估LEAOD 预后，及时采取干预措施，防止不良疾病预后发生提供科学理论依据。具体报道如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料

选取2016 年5 月至2019 年6 月在柳铁中心医院院接受介入腔内治疗的LEAOD 患者为研究对象。纳入标准：（1）年龄≥18 岁，符合LEAOD 诊断标准［6］，行介入治疗且进行支架置入的患者；（2）采用氯吡格雷+阿司匹林双抗治疗，治疗时间不少于3 个月；（3）预计生存时间≥1 年；（4）患者知晓研究目的并自愿参与研究，签署知情同意书。排除标准：（1）研究药物过敏者或近6 个月服用过非甾体抗炎等药物；（2）合并恶性肿瘤、其他疾病终末期、肝及肾功能异常；（3）不适合行介入腔内治疗；（5）依从性差，不能遵医嘱用药；（6）信息资料不全或失访。最后纳入90 例患者，年龄为（58.87±11.10）岁，其中男性52 例（57.8%），女性38 例（42.2%）。

1.2 介入治疗方法

所有患者术前进行常规血生化以及计算机断层扫描（CT）血管成像（CTA）检查，确定手术方式。术前5 d指导患者服用阿司匹林和氯吡格雷。根据术前计算机断层扫描血管成像核定血管狭窄部位和程度，进行股动脉穿刺，并通过数字减影血管造影（DSA）检查进一步明确病变部位、狭窄程度等情况。置入导丝导管，根据患者具体情况选择合适的球囊扩张狭窄部位血管，并进行支架置入治疗。术后穿刺点压迫止血。

1.3 术后药物治疗

术后给予患者常规抗血小板聚集、扩张动脉血管等药物治疗；继续给口服氯吡格雷75 mg/d 和阿司匹林100 mg/d，疗程不少于3 个月；禁用其他抗血小板用药物、抗凝药和溶栓药物。

1.4 内皮素-1 浓度检测方法和氯吡格雷抵抗发生率计算

（1）ET-1 浓度检测：所有患者术后次日清晨抽取空腹外周静脉血3 mL，以1 500 r/min 的速度离心分离10 min，取组织上层血浆保存于零下80℃，采用放射免疫法检测ET-1 浓度；（2）CR 发生率计算：术后第5 天抽取患者晨起空腹外周静脉血，采用TEG 凝血分析仪进行功能分析，并计算氯吡格雷的血小板抑制率。其中将在基线水平利用2 μmol/L 二磷酸腺苷（ADP）诱导的血小板聚集率对二磷酸腺苷诱导的血小板聚集抑制率低于30%者即定义为CR［7］。

1.5 观察指标

（1）一般资料：收集患者年龄、性别、吸烟、糖尿病、原发性高血压（高血压）、高脂血症、病变类型和病变部位等资料。（2）临床资料：所有患者ET-1 浓度、CR 发生率。（3）随访信息：分别于术后3 个月、6 个月、12 个月检测门诊随访，随访内容包括定期询问患者病情、复查下肢动脉超声，必要时行双下肢计算机断层扫描血管成像等检查，统计随访期间患者血管再狭窄发生率。以病情复发或者进展，经影像学检查血管管腔狭窄超过50%定义为血管再狭窄［8］。

1.6 统计学分析

采用SPSSS 22.0 软件和MedCalc 软件进行统计分析。连续性变量以（）描述，采用t检验进行比较；分类资料以［n（%）］描述，采用χ2检验进行分析。相关分析采用Spearman 秩相关。多因素分析采用COX 风险比例回归模型。采用受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC）分析再狭窄发生的预测效能。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 再狭窄和未狭窄组LEAOD患者基线资料比较

90 例LEAOD 患者随访1 年内，发生再狭窄患者有32 例，未发生再狭窄患者有58 例，术后再狭窄发生率为35.6%。再狭窄组患者年龄较未狭窄组患者大，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组患者性别、吸烟、糖尿病、高血压、高脂血症、病变类型和病变部位比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 再狭窄和未狭窄组LEAOD 患者基线资料比较［n（%），］

表1 再狭窄和未狭窄组LEAOD 患者基线资料比较［n（%），］

2.2 再狭窄组和未狭窄组患者内皮素-1 和氯吡格雷抵抗发生率比较

再狭窄组患者ET-1浓度［（79.88±4.11）μg/Lvs.（77.72±3.21）μg/L，t=2.761，P=0.007］和CR 发生率［28.1%（9/32）vs.8.6%（5/58），χ2=4.580，P=0.032］较未狭窄组患者高，差异有统计学意义。

2.3 年龄、内皮素-1 和氯吡格雷抵抗发生率与再狭窄发生的相关性

年龄、ET-1 和CR 发生率与再狭窄发生均呈正相关（P＜0.05），年龄、ET-1 和CR 发生率越大，术后再狭窄发生风险越大，见表2。

表2 年龄、ET-1 和CR 发生率与LEAOD 患者术后再狭窄发生的相关性

2.4 内皮素-1 和氯吡格雷抵抗对LEAOD 患者术后再狭窄发生风险的影响

单因素分析中，ET-1 和CR 是LEAOD 患者术后再狭窄发生的影响因素（P＜0.05）。校正年龄、性别、吸烟、糖尿病、高血压、高血脂、病变类型、病变部位后，ET-1 和CR 是影响LEAOD 患者术后再狭窄发生的独立危险因素（P＜0.05），ET-1 越大的LEAOD 患者术后再狭窄发生风险越高，发生CR的LEAOD 患者术后再狭窄发生风险是未发生CR的LEAOD 患者的1.432 倍，见表3。注：模型Ⅰ为未校正；模型Ⅱ校正年龄、性别、吸烟、糖尿病、高血压、高血脂、病变类型、病变部位

表3 ET-1 和CR 影响LEAOD 患者术后再狭窄发生风险

2.5 内皮素-1 和氯吡格雷抵抗预测LEAOD 患者术后1 年内再狭窄发生的效能

ROC 分析结果显示，ET-1、CR 和两者联合预测LEAOD 患者的曲线下面积（area under the curve，AUC）分别为0.680、0.629 和0.704，敏感度分别为71.9%、28.1%和60.3%，特异度分别为65.5%、87.9%和60.3，准确指数分别为0.374、0.161 和0.385，见表4、图1。

图1 ET-1 和CR 预测LEAOD 患者术后1 年内再狭窄发生的效能ROC 图

表4 ET-1 和CR 预测LEAOD 患者治疗1 年内再狭窄发生风险

3 讨论

预测分析中，CR、ET-1 和两者联合均可预测LEAOD 患者术后1 年内再狭窄的发生（P＜0.05），联合预测的AUC、灵敏度、特异度和准确指数均较单一指标预测效果好，提示LEAOD 患者介入治疗后可早期评估CR 发生和检测ET-1 浓度，预测术后再狭窄的发生风险，为指导临床治疗方案的实施和预防不良并发症发生，促进治疗效果和改善预后具有重要意义。

本研究也存在一定的不足，第一，样本量较小，患者来源于同一医院，研究对象选取可能存在混杂偏移；第二，单次检测ET-1 浓度和CR 发生率并不能完全阐述与再狭窄发生的相关性；第三，没有深入研究ET-1 浓度和CR 与再狭窄发生的具体机制，无法判断是否能够通过降低ET-1 浓度和CR 发生率来抑制血管再狭窄发生。第四，仅随访了术后1 年内再狭窄的发生情况，远期疗效和再狭窄发生风险无法判断。这些均需要后续扩大样本量、深入研究探讨解决。

综上所述，CR 发生率升高和高浓度ET-1 是LEAOD 患者介入治疗后血管再狭窄发生的独立危险因素，术后检测CR 发生率和ET-1 浓度和早期评估再狭窄发生风险，可指导临床上治疗措施的开展，预防再狭窄的发生和改善预后。