生殖生育因素对绝经后妇女颈动脉粥样硬化的影响

胡 岚，陈珊珊，王 燕

（十堰市中医医院妇产科，湖北十堰 442000）

动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是以血管内膜形成纤维斑块或粥瘤为特征，主要累及中、大动脉，导致血管管腔狭窄及弹性降低和血管管壁变硬，相应器官发生缺血性变化［1］。妇女在绝经期前AS 发病率低于同龄男性，但在绝经期后，这种差异消失。颈动脉粥样硬化（carotid atherosclerosis，CAS）可导致脑血管供血不足继发脑萎缩、痴呆［1］。相较于同一年龄段的男性，妇女具有更高的心血管危险因素［2］。但是与男性相比较，妇女相对可以预防心血管疾病［3］。因此，早期识别和改变导致妇女心血管疾病的危险因素，对于改善妇女生活质量具有极其重要的意义。绝经后女性雌激素水平和AS 风险密切相关［4］，生殖生育因素和内源性雌激素代谢存在相关性。既往对妇女绝经后AS 发病因素的研究多围绕着社会人口学因素、遗传因素、环境与职业因素、生活方式和精神心理因素等进行，少见对其生殖生育因素的探讨。本研究目的在于调查生殖生育因素对绝经后妇女发生CAS 的影响，为CAS 的预防和治疗提供相应建议。

1 资料和方法

1.1 一般资料

选择2017 年3 月至2019 年7 月十堰市中医医院门诊进行健康体检的妇女817 例。按照纳入标准选取研究对象527 例，排除31 例，实际纳入研究对象496 例。本次纳入研究496 例妇女中，CAS 167 例，非CAS329 例，CAS 发病率为33.67%。纳入研究对象年龄为（53.28±10.96）岁。本调查经医院伦理审查委员会审查通过，调查对象均签署知情同意书。纳入标准：（1）年龄≥40 岁；（2）愿意参与此次调查；（3）绝经后或卵巢全切除术后12 个月；（4）病情稳定，意识清晰，能够进行正常的沟通、交流。排除标准：（1）精神疾病史或家族精神疾病史；（2）疾病急性期；（3）疾病终末期；（4）良恶性肿瘤；（5）确诊认知功能障碍疾病；（6）严重器官功能障碍；（7）生殖系统疾病；（8）内分泌系统疾病。

1.2 研究方法

对绝经后妇女进行问卷调查和超声检查。按照是否患有CAS 将妇女分为两组：患CAS 的妇女作为病例组；未患CAS 的妇女作为对照组。对比两组妇女基线资料及生殖生育史的差异。问卷主要包含4 部分内容：（1）社会人口学资料；（2）既往生殖生育史；（3）既往病史、手术史；（4）疾病家族史。

1.3 调查结果质量控制

1.3.1 问卷质量控制 从调查实际出发，围绕调查任务设计严密的总体方案。在广泛听取专家意见基础上，明确定义调查问题与调查项目，查找方案中存在问题，并及时改正。为使调查方法标准化、规范化，配备统一的调查员工作手册。为有效控制问卷质量，本次调查在问卷的设计上参考了临床专家的意见，并在流行病学专家的指导下设计问卷。在正式调查开始前2 周对12 名老年妇女进行预调查，测得问卷的信度为0.871，效度为0.882。调查员由我院护士在经过培训后担任。调查时选择一空置科室，房间阳光充足。在保持室内安静环境下，由调查员对调查对象进行一对一询问。每次调查时间≤30 min。每日完成问卷都由专门设置的质量监督员进行检查、核实。调查员在完成每日调查工作后填写调查报告，及时反馈调查过程中出现的问题，以便项目小组及时解决问题。问卷录入应用Epidata 软件，采用双录入法，并设置逻辑纠错。发现问卷调查结果问题后，由调查员给调查对象打电话核实。

1.3.2 超声检查质量控制 由1 名专业超声医生对调查对象进行超声检查。因为颈动脉后壁在超声下显示更为清晰，选择该处作为颈动脉内膜-中层厚度（carotid intima-media thicknes，CIMT）标准值。每位调查对象被重复测量3 次CIMT 值后，取其平均数值。

1.4 研究指标

CAS：参考《内科学》中动脉粥样硬化的定义［5］，在颈总动脉和颈内动脉血管管腔，发现CIMT 增厚、动脉闭塞、狭窄、动脉斑块形成任意一项异常即可诊断为CAS。调查对象检查当日禁止饮用酒、茶、咖啡等，避免穿高领衣服。调查对象取仰卧位，头部偏向检查对侧。应用PHILIPS EPIQ7c 彩色多普勒超声诊断仪器，分别对妇女左右两侧CIMT 进行测量。颈动脉斑块形成为CIMT≥1.5 mm；颈动脉内中膜增厚为1.0 mm≤CIMT＜1.5 mm。心脑血管疾病家族史：男性在55 岁之前、女性在65 岁之前发生脑卒中和或冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）的一级亲属。产次：分娩的次数。体质量指数（body mass index，BMI）=体质量（kg）/身高（m）2。吸烟：吸烟≥1 支/d，持续时间≥6 个月。饮酒：平均摄入酒精＞15 g/d，且持续≥6 个月。绝经后时长：妇女被调查时年龄减去绝经年龄。母乳喂养时间：既往产后母乳喂养的累积时间。

1.5 统计学分析

使用SPSS 22.0 进行研究资料分析。观测资料中的计量数据，均通过正态性检验，以（）描述，两组间的比较为成组t检验或校正t检验（统计量为t）。计数资料以［n（%）］描述，两组间比较为卡方检验或校正卡方检验（统计量为χ2）。此外，影响因素的综合分析为多因素非条件Logistic 回归，采用逐步后退法进行变量的选择和剔除。预测诊断价值分析为受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC）分析。检验水准α=0.05，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组绝经后妇女基线资料比较

由分析结果见，病例组妇女仅年龄、高脂血症的患病率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组其他指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05）：两组人群临床实践中多见的原发性高血压（高血压）、糖尿病等指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05），可能提示本研究的样本有一定偏倚，见表1。

表1 两组绝经后妇女的基线资料比较 ［n（%），］

表1 两组绝经后妇女的基线资料比较 ［n（%），］

2.2 两组绝经后妇女的生殖生育史比较

病例组妇女的产次、未产妇率、生育子女数目、绝经后时长比对照组高，差异有统计学意义（P＜0.05）；病例组妇女的初潮年龄、初次分娩年龄、母乳喂养时间比对照组低，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

2.3 绝经后妇女发生颈动脉粥样硬化的多因素分析结果

建立非条件Logistic 回归模型，以本研究资料为样本，以绝经后妇女发生CAS 状况为应变量，赋值1=发生，0=未。以前述表1、表2 中单因素分析有统计学意义的变量和专业上认为有意义的变量（高脂血症、初潮年龄、产次、初次分娩年龄、母乳喂养月数及年龄、未产妇、生育子女数目等8 个）作为自变量。各变量赋值见表3。回归过程采用逐步后退法，以进行自变量的选择和剔除，设定α剔除=0.10，α入选=0.05。高脂血症、初潮年龄较早、产次较多、初次分娩年龄较小是绝经后妇女发生CAS 的危险影响因素（OR＞1，P＜0.05），而母乳喂养时间累积较长是绝经后妇女发生CAS 的保护影响因素。

表2 两组绝经后妇女的生殖生育史比较 ［n（%），］

表2 两组绝经后妇女的生殖生育史比较 ［n（%），］

表3 绝经后妇女发生CAS 的多因素Logisitic 回归分析结果

2.4 初潮年龄、初次分娩年龄、母乳喂养月数对妇女颈动脉粥样硬化发病的预测价值

注意到Logistic 回归结果中，有3 个时间长度性质的因素（初潮年龄、初次分娩年龄、母乳喂养时间）均为显著的影响因素，进一步行ROC 分析，看它们对绝经后妇女发生CAS 的预测价值。以病例组为阳性样本，以对照组为阴性样本，建立ROC诊断分析模型。对应的3 个指标均参考临床实践划分成7～10 个组段。经ROC 分析知：3 个指标均具有一定的预测价值，ROC-曲线下面积分别为0.762、0.694、0.801。分析结果列于表4，ROC 分析曲线见图1。

图1 ROC 分析图

表4 ROC 分析结果

3 讨论

3.1 社会人口学因素对妇女绝经后颈动脉粥样硬化发病的影响

心血管疾病的起源可能要始于童年。在朝鲜战争中死亡的平均年龄为22 岁的美国士兵中，超过70%的人在验尸时被发现患有动脉粥样硬化症［6］。本研究发现，高脂血症是绝经后妇女发生CAS 的危险影响因素，和既往研究结论相同［7］。既往研究认为，年龄和人群发生CAS 存在关联［8］。但是本研究没有发现年龄是妇女CAS 发病的影响因素，推测可能是由于年龄和血脂水平存在相关性，年龄可能是一个混杂因素。

3.2 生殖生育因素对妇女绝经后颈动脉粥样硬化发病的影响

有流产史的妇女更容易患上心血管疾病，多次流产的风险更大［9］。常见妊娠并发症如妊娠高血压疾病、妊娠糖尿病与未来的母体心血管疾病有关［10-11］。但是本研究发现，流产史、妊娠高血压病史、妊娠糖尿病病史和绝经后妇女CAS 发病无关。导致这种研究结论差异的原因可能和纳入研究因素不同有关。

相较于男性，妇女一生暴露于各种激素及代谢变化相关的生殖生育因素，可能会影响她们未来的心血管健康［12］。生育治疗失败妇女比生育治疗成功妇女的心力衰竭及脑卒中发病率更高［13］。随着怀孕次数的增加，妇女呈现出更高的病死率及脑卒中、冠心病、心力衰竭的发病率［14-15］。生育子女数目已经被证实和妇女心血管疾病如心房颤动的发病有关［16］。目前研究关于产次对妇女CAS的影响尚存在争议。既往研究已经发现产次和CAS 之间存在关联［17］。但在另一项报道中，这种关联在年龄调整后消失了［18］。本研究发现，较多的产次和妇女绝经后发生CAS 存在关联，提示临床上应关注妇女生育子女数目，这可能导致妇女远期心血管的变化。其他生殖因素，如初潮年龄也和心血管危险因素存在关联［19］。初潮年龄会影响成年后的心脏代谢健康［20］。

本研究发现，母乳喂养时间累积时长是绝经后妇女发生CAS 的保护因素。产后母乳喂养可以降低有妊娠并发症的妇女心血管风险指标［21-22］。在中国妇女中，母乳喂养史降低妇女晚年患心血管疾病的可能性为10%，而在母乳喂养时间较长的人群中，这种反向关系的程度更强［23］。一项对379 例有妊娠期高血压病史的美国女性的分析报告显示，母乳喂养超过6 个月的女性的收缩压或舒张压比没有母乳喂养的女性平均降低16.3 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）/16.8 mmHg［24］。长时间的母乳喂养可以降低妇女冠心病发病的远期风险［25］。世界卫生组织建议在婴儿6 个月龄时添加辅食，同时继续母乳喂养至2 岁或2 岁以上［26］。但根据中国发展研究基金会2019 年发布的《中国母乳喂养影响因素调查报告》［27］，在婴儿11 个月龄时，母乳喂养率已经下降至66.5%。

laceyre等［28］报道，第一次生育的年龄小于20岁，会增加其中年心血管疾病的风险。本研究中，初次分娩年龄早是妇女发生CAS 的危险因素。妊娠可导致妇女几种生物心血管途径的生理变化，如肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活、胰岛素抵抗的增加、脂质分布的改变、止血、免疫调节和内皮功能。这些变化在妊娠过程中连续累积，可能会通过促进血栓前效应或更强的斑块易损性而促进动脉粥样硬化，从而增加心血管风险。一些研究认为妇女心血管疾病患病风险的增加可能是由于父母和子女养育相关的社会、文化、心理、行为因素导致的，而不是由于妊娠过程相关的生理变化造成的［29］。但亦有研究提示，妇女孕期动脉重构的作用会持续到分娩后［30］。

3.3 初潮年龄、初次分娩年龄、母乳喂养时间对妇女颈动脉粥样硬化发病的预测

通过ROC 分析发现，初潮年龄、初次分娩年龄、母乳喂养时间对妇女CAS 发病均具有预测价值。其中预测效果最好的是母乳喂养时间，其预测阈值是16 个月，提示临床应建议妇女尽量延长母乳喂养时长，这不仅利于婴儿生长发育，最重要的是可以降低母亲绝经后CAS 发病的可能。

本研究的价值就在于发现了生殖生育因素对妇女绝经后CAS 发病的影响。第一次报道了初潮年龄、初次分娩年龄、母乳喂养时间对妇女CAS的影响。当然，本研究亦存在局限性：（1）本研究是单中心研究，这意味着一些具有其他社会人口学特征的研究因素可能不会被纳入为研究对象；（2）所收集的数据部分来自于妇女的自我报告，这可能导致无差异的分类偏差；（3）特别地，在表1中，作为动脉粥样硬化传统危险因素的高血压、糖尿病、吸烟在组间比较均为阴性结果，和一般的临床实践不太吻合。分析认为，可能也是基于（1）和（2）两个原因，使本研究样本有一定偏倚。其中有些指标，如吸烟，在女性人群中占比较小，单因素分析不容易体现差异。