不同抗癫痫药物在小儿癫痫临床治疗中的应用

向 霖

云南省昭通市中医医院神经内科 657000

癫痫是临床因大脑神经元反复异常放电为病理特点的神经科慢性脑部疾病，流行病学显示我国目前约有900万以上的病例，需引起重视[1]。据报道显示，50%以上的癫痫起源于儿童学龄时期，患儿出现认知功能障碍、抽搐、痉挛、昏厥等症状，并影响其生长发育[2]。小儿癫痫治疗以药物为主，研究证实经苯妥英钠、卡马西平等传统抗癫痫药物治疗后的骨折风险高，不利于推广[3]。随着新型抗癫痫药物的兴起，左乙拉西坦(Levetiracetam,LEV)、托吡酯(Topiramate,Topamax,TPM)、奥卡西平(Oxcarbazepine,OXC)等药物应用于小儿癫痫的良好疗效已获得报道[4]。临床治疗小儿癫痫考虑联合用药不良反应及对骨代谢的影响，多建议单药治疗[5]。目前关于LEV、TPM、OXC单药治疗对小儿癫痫的影响报道鲜少，基于此，本实验旨在探究以上3种药物对癫痫患儿脑电图、神经系统发育及骨代谢的影响。报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2019年12月—2020年12月收治的癫痫患儿105例，均符合《国际抗癫痫联盟癫痫诊疗指南》中小儿原发性癫痫疾病临床诊断标准[6]。所选患儿按照随机数字表法分为LEV组、TPM组及OXC组，各35例。LEV组男21例，女14例，年龄5～14岁，平均年龄(8.26±3.12)岁，病程5～17个月，平均病程(10.25±2.46)个月，简单局限性发作14例，单纯部分性发作9例，复杂部分性发作12例；TPM组男19例，女16例，年龄6～14岁，平均年龄(8.87±2.86)岁，病程6～15个月，平均病程(10.46±2.48)个月，简单局限性发作13例，单纯部分性发作8例，复杂部分性发作14例；OXC组男18例，女17例，年龄4～14岁，平均年龄(8.17±2.49)岁，病程6～15个月，平均病程(9.89±3.10)个月，简单局限性发作15例，单纯部分性发作9例，复杂部分性发作11例。3组一般资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 选择标准 纳入标准：(1)符合诊断标准，且经临床24h脑电图检查确诊者；(2)年龄4～13岁者；(3)监护人自愿签署知情同意书者；(4)入组前半年内未曾服用抗癫痫药物治疗者；(5)癫痫发作频率>4次/月者。排除标准：(1)合并恶性肿瘤者；(2)遵医行为差，无法坚持治疗6个月者；(3)合并糖尿病、糖尿病酮症酸中毒、甲状腺功能低下等代谢性疾病者；(4)有药物禁忌证者。

1.3 方法 LEV组患儿给予LEV单药治疗：口服LEV片(浙江京新药业股份有限公司，国药准字H20143178，0.5g×30片)，起始剂量为10mg/(kg·d)，2次/d，持续服用7d后根据癫痫发作频率及耐受情况给予剂量调整，每日剂量可增加至20～30mg/(kg·d)，2次/d，每隔2周调整1次剂量，最高剂量为1 500mg/d。TPM组患儿给予TPM单药治疗：口服TPM片(西安杨森制药有限公司，国药准字H20020555，25mg×60片)，起始剂量为0.5～1.0mg/(kg·d)，2次/d，治疗7d后给予加量治疗，维持剂量为3～5mg/(kg·d)，2次/d。OXC组患儿给予OXC单药治疗：口服OXC片(NovartisFarmaS.p.A，国药准字J20171081，0.15g×10s×5板)，起始剂量为8～10mg/(kg·d)，2次/d，7d后维持剂量为20～40mg/(kg·d)，2次/d。

1.4 观察指标 3组患儿均于治疗6个月后评估疗效。(1)采用便携式脑电系统SAGA64/32(上海赢富仪器科技有限公司)持续监测4～8h，测定所有患儿α波、θ波、δ波占比。(2)常规提取血清后检测，以免疫层析法测定血清s100β蛋白水平，试剂盒来自武汉明德生物科技股份有限公司；以酶联免疫法测定神经元特异性烯醇化酶(NES)水平，试剂盒来自Fujirebio Diagnostics AB；以酶联免疫法测定胶质纤维酸性蛋白(GFAP)水平，试剂盒来自上海振誉生物科技有限公司。(3)用HF-240海力浮全自动生化分析仪(济南汉方医疗器械有限公司)测定，其中血钙(Ca)用甲基麝香草酚蓝比色法，血磷(P)用微量法，碱性磷酸酶(ALP)用比色法，骨碱性磷酸酶(BAP)用酶联免疫法。(4)中国修订韦氏儿童智力量表(C-WISC)[7]评估认知功能，该量表概括为语言智商(VIQ)、操作智商(PIQ)、总智商(FIQ)3项，分数越高则认知功能恢复越好。(5)记录治疗期间不良反应发生情况。

1.5 统计学方法 采用SPSS18.0统计学软件分析数据，计数资料用百分率(%)表示，采用χ2检验，计量资料用均数±标准差表示，组间比较采用独立样本t检验，组内不同时间点比较采用配对样本t检验；P<0.05时为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后3组脑电图α波、θ波、δ波占比比较 治疗6个月后，3组患儿脑电图α波、θ波、δ波占比较治疗前无明显变化(P均>0.05)，且3组组间比较无明显差异(P>0.05)，见表1。

表1 治疗前后3组患儿脑电图α波、θ波、δ波占比比较[n(%)]

2.2 治疗前后3组神经系统发育指标比较 治疗3个月后，3组患儿s100β蛋白、NES、GFAP水平均较治疗前明显下降(P<0.05)，而3组组间比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 治疗前后3组患儿s100β蛋白、NES、GFAP水平比较

2.3 治疗前后3组骨代谢指标比较 治疗6个月后，LEV组患儿Ca、P、ALP、BAP水平与治疗前比较无明显差异(P>0.05)；TPM组患儿Ca水平较治疗前明显降低(P<0.05)，且明显低于LEV组(P<0.05)，ALP水平较治疗前明显升高(P<0.05)，且明显高于LEV组(P<0.05)，P、BAP水平与治疗前比较无明显差异(P>0.05)；OXC组患儿Ca水平较治疗前明显降低(P<0.05)，明显高于TPM组(P<0.05)，低于LEV组(P<0.05)，P、ALP、BAP水平与治疗前比较无明显差异(P>0.05)，见表3。

表3 治疗前后3组患儿Ca、P、ALP、BAP水平比较

2.4 治疗前后3组认知功能比较 治疗3个月后，3组患儿C-WISC量表评分(PIQ、VIQ、FIQ)均较治疗前明显升高(P<0.05)，而3组组间比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。

表4 3组患儿C-WISC量表评分比较分)

2.5 不良反应比较 LEV组患儿不良反应总发生率明显低于TPM组患儿及OXC组患儿(P<0.05)，见表5。

表5 3组患儿不良反应比较[n(%)]

3 讨论

与成年癫痫患者相比，小儿癫痫发病率更高，且因儿童患病时正处于生长发育的快速增长期，疾病导致脑结构损伤、脑细胞缺氧等均可在一定程度上影响其认知功能，不利于健康成长[8]。临床治疗癫痫需长期服用抗癫痫药物，传统药物包括丙戊酸、苯巴比妥、氯硝西泮等治疗疗效有限，研究显示其对学龄期患儿临床有效率为70%～80%[9]。基于此，寻找安全有效的新型抗癫痫药物对癫痫患儿健康成长至关重要。

本研究对比分析新型抗癫痫药物LEV、TPM及OXC治疗小儿癫痫的疗效，结果发现，3种单药治疗方案对患儿脑电图α波、θ波、δ波均无明显影响，表明以上药物并不会造成患儿脑电波及脑电背景改变，与国内部分研究报道结果中LEV对脑电图背景无明显影响的结果一致[10]，但与韩国部分学者认为LEV可引起θ和δ功率值降低的结果具有一定出入[11]。临床对癫痫相关标志物中脑损伤性生物学标记物的研究较多，小儿癫痫发病过程中因自身神经元异常放电导致其血脑屏障破坏，伴有免疫功能紊乱、炎症因子释放、神经元功能异常等病理变化[12]。s100β蛋白主要表达于周围神经胶质细胞，当脑组织结构损伤时，大量释放到细胞外，而NES为糖酵解途径的关键酶之一，癫痫发病时快速释放至细胞外[13]。马建宁等[14]学者研究发现，癫痫样放电的癫痫患者血清s100β蛋白、NES水平明显高于脑电图正常者。GFAP为星形胶质细胞活化的标志物，参与中枢神经系统发育过程，水平升高则提示中枢神经功能异常[15]。本研究观察分析3组治疗前后上述指标变化，结果发现，3组患儿s100β蛋白、NES、GFAP水平均降低，但组间比较无明显差异，提示3种用药方案均可有效促进患儿神经功能恢复，结果中3组患儿C-WISC量表评分(PIQ、VIQ、FIQ)明显升高，且组间比较无明显差异，同样证实该结论。分析原因：LEV主要通过结合突触囊泡蛋白，对神经递质释放起到抑制作用，缓解异常放电。LEV用药具有起效快、药效平稳、安全性高等优势，且还可避免肝、肾等器官损害。TPM为临床推荐治疗癫痫的一线药物，可通过阻断钠离子通道、抑制谷氨酸盐受体活性等多重途径发挥抗癫痫效果，但研究表明其长期服用可改变机体内环境，进而造成器官性功能障碍[16]。OXC用药后在人体分解为羟基衍生物，作用于神经元基本介质，并影响离子通道速度，阻止异常放电，但副作用较多。

近年来，研究发现，癫痫患儿因机体发育不充分，经抗癫痫药物治疗后较易对自身内脏系统、消化系统、骨代谢等产生不同程度的影响，其中最值得关注的是药物对小儿癫痫成骨细胞及破骨细胞平衡的破坏，由此可见，药物有效性及安全性均是临床选择抗癫痫药物的基础条件[17]。张小龙等[18]学者研究发现，LEV及OXC对学龄期癫痫患儿的骨代谢影响均小于传统抗癫痫药物丙戊酸。临床对LEV、TPM及OXC单药治疗对小儿癫痫骨代谢的影响对比报道较少，本研究结果显示，LEV对患儿骨代谢指标无明显影响，TPM可引起Ca水平下降及ALP水平的升高，OXC对患儿Ca水平具有一定影响。另外，LEV组患儿不良反应总发生率明显低于TPM组及OXC组，可见LEV在3种药物中对患儿骨代谢的影响最小，安全性最高。分析原因：TPM服用后主要经肾脏代谢，长期服用该药可导致酸中毒，并引起机体内环境改变，进而影响患儿生长发育。而代谢性酸中毒现象又可影响骨矿物质的吸收，引起低血钙的同时，刺激破骨细胞作用。OXC为钠离子通道调节剂，对患者神经系统、骨骼系统却存在一定损害，进而影响其发育。本研究仍存在不足之处，因单中心样本量过少，对结果是否存在影响尚不可知，有待后期扩大样本量及纳入时间后再次探究。

综上所述，对癫痫患儿予以LEV、TPM及OXC单药治疗均可获得较为理想的临床效果，其中LEV治疗安全性最高，且对患儿骨代谢影响最小，更值得推广。