川崎病合并冠状动脉损伤的诊治及危险因素研究进展

黄国日

广西医科大学第二附属医院儿科，广西南宁市 530000

川崎病(Kawasaki disease，KD)是一种目前病因尚未明确的儿科常见病[1]，国内外均有发生，但其中以亚洲发病率最高，有资料表明发病率较高的前3个国家与地区分别为日本、韩国以及我国台湾[2]。该病多发于5岁以下患儿，临床常有蜕皮、肛周发红、结合膜充血(双眼球)、皲裂、口唇发红及发热等表现，严重时会合并冠状动脉损伤(Coronary artery lession，CAL)，增加患儿死亡率。以往常采用阿司匹林口服联合静脉丙种球蛋白冲击疗法辅治KD患儿，能够明显减少其CAL合并率，但仍有部分患儿罹发CAL[3]。为改善上述现状，临床认为分析KD患儿合并CAL的危险因素及研究其防治进展较为关键，故笔者做以下报道。

1 疾病概述

临床上，KD的最大危害即为CAL，资料显示约40%的早期发病患儿会伴发冠状动脉扩张(一过性)，若不及时施以对症治疗，其中约20%的患儿的病情会逐渐进展至冠状动脉瘤[4]，一般临床症状不明显，常会在数年后出现心肌梗死或猝死时发现与冠状动脉病变有关，这也是患儿成年后罹发冠心病的潜在因素。基于此，临床判断KD患儿的预后是否良好，通常需观察其有无合并CAL，目前儿科临床较为重视该合并症的早期预警及相应诊治。近几年由美国心脏病协会提出针对KD(典型)的诊断标准[5]，其前提诊断条件主要为发热，而除去发热持续5d外，临床还需具备以下4项临床表现才能确诊，包括：(1)颈淋巴结肿大；(2)出现指趾端膜状脱皮(恢复期)、掌趾红斑(急性期)及血管神经性水肿等手足症状；(3)存在多形性红斑症状；(4)发生草莓舌、弥漫性充血(口腔黏膜)及唇充血皲裂等情况；(5)非化脓性双侧结膜充血。若不足4项，但经临床超声心动图检测，明确有CAL，也可判定为典型KD。

2 危险因素

2.1 高敏C-反应蛋白(High-sensitivity C-reactive protein, hs-CRP)与前白蛋白(Prealbumin，PAB)KD合并冠状动脉瘤的疾病中，就青少年及儿童而言，其hs-CRP水平会相应上升，由此可推测该指标浓度可能与患者的动脉粥样硬化发展状况存在相关性。而成年人中，CAL主要和内皮功能障碍有一定联系，且也可借助hs-CRP水平来体现。CRP是一种可直接参与相关心血管疾病的非特异性炎症标志物[6]，能够对血清中的内皮细胞黏附分子表达进行诱导，也可推测hs-CRP能够反映内皮功能障碍与内膜中层厚度。就临床资料可知[7]，经颈动脉超声检测，一般患者存在内膜中层厚度增加的情况时，多合并有冠状动脉瘤或既往有川崎病病史。

PAB是一种半衰期较白蛋白短的急性时相蛋白，主要由肝细胞合成，可反映人类体内蛋白的转换及更新。该指标也是一种可于感染清除过程中对有毒代谢产物(循环中)进行释放的非特异性宿主防御物质，其间会逐渐受到消耗。通常来说，患者处于应激状态下约7h[8]，该指标水平即会出现显著变化。肺部感染、胰腺炎、颅脑创伤、肝硬化、消化道出血及烧伤等多种疾病发生后，PAB水平会相应降低，此时多以急性负性时相蛋白进行表述。急性期KD患儿的PAB水平呈下降趋势，待发热症状减轻并进展至恢复期，PAB的水平会逐渐回升。临床需注意KD急性期后仍可能继续发展为慢性炎症，以致发冠状动脉血管病变，需做好相关防治工作。

2.2 抗β2糖蛋白1(Anti-β2glycoprotein 1 antibodies,抗β2GP1)抗体 近几年随着临床逐渐深入了解KD的发病机制，发现内皮细胞免疫激活在其中较为关键。β2GP1是一种能够决定心磷脂和抗心磷脂抗体结合的糖蛋白，又称载脂蛋白H，主要于血浆中存在。CAL患者体内存在抗β2GP1抗体(具有病理作用)，提示该指标与部分自身免疫性疾病存在相关性，能够一定程度上反映血栓、血管炎及内皮细胞免疫激活等形成过程[9]。Annexin Ⅴ是一种高度亲和磷脂酰丝氨酸的磷脂结合蛋白，通常可于阴离子磷脂表面(血管内面)形成结晶，防止血管内皮受到蛋白与磷脂结合的自身抗体的刺激，具有抗凝作用。抗β2GP1抗体能够对该指标与前凝血质表面的结合产生抑制效果，这可能与血管炎及血栓形成的另一机制有关。与未合并CAL的KD患儿比较，合并CAL的该病患儿的抗β2GP1抗体水平相对更高，可说明抗β2GP1抗体是KD合并CAL的危险因子之一。

2.3 硫化氢分子 就内源性硫化氢而言，其产生来源主要包括白细胞、平滑肌细胞以及血管内皮细胞。近几年针对硫化氢在冠心病、动脉粥样硬化、心肌肥厚、阿霉素心肌病、心肌缺血性损伤以及高血压等心血管疾病中的相关作用研究进展较为深入[10]，发现该指标分子可借助诱导细胞凋亡、抑制细胞增殖以及直接舒张血管等方式发挥相应作用，前两者的细胞均位于血管平滑肌上。临床上，内源性硫化氢可参与调节人体的血管炎症反应，能够通过旁分泌及自分泌形式做好血管保护工作，该指标水平会于KD急性期时降低，于亚急性期时逐渐上升[11]。而由于KD患儿在上述两个阶段均会有程度不同的CAL症状，故认为内源性硫化氢能够反映KD合并CAL的病理生理过程。

2.4 基因检测 针对KD患儿，临床认为其血管内皮细胞出现损伤时的促炎性反应状况，可由T细胞活化及相关因子进行反映，故近几年逐渐开展心血管疾病基因、遗传变异免疫调节方面的研究[12]。三磷酸肌醇(Inositol triphosphate，IP3)是一种传导信号(T细胞表面受体)的第二信使，一旦刺激T细胞受体，会相应激活三磷酸肌醇激酶C(Inositol 1，4，5-trisphosphate 3-kinase C，ITPKC)，进而通过磷脂水解的方式产生IP3与二酰甘油。ITPKC基因主要在19号染色体上，可通过信号通路对T细胞的活化行有效负性调节，其中存在内含子的基因多态性位点即为rs28493229。就我国台湾而言，KD患儿在该基因多态性位点上的C等位基因中的次要等位基因频率约为8.8%。

4号染色上有关于细胞凋亡方面的关键因子则为半胱天冬酶3(Caspase-3，CASP3)，有资料显示CASP3中存在单核苷酸(具多态性)[13]，而此单核苷酸的基因多态性位点为rs113420705，台湾地区KD患儿在该基因多态性位点上的次要等位基因频率约占34.8%，提示单核苷酸多态性和KD易患性存在关联。虽然就国内台湾地区KD患儿而言，其CAL的发生与rs113420705(CASP3)与rs28493229(ITPKC)两个位点有关，但针对日本国家KD患儿进行相同研究却没有得到一致结果，原因可能与种群的遗传背景不同有关，会因表型异质性、群体混合或变异等位基因频率而有所区别。

2.5 细胞因子及其受体

2.5.1 内皮生长因子：临床上，血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)由于可引发组织水肿，可以血管通透性因子的形式对肿瘤细胞展开相应描述。VEGF通常由血小板、中性粒细胞、巨噬细胞、平滑肌细胞等人体不同类型细胞进行相应表达，受转化生长因子(Transforming growth facto，TGF)、低氧诱导因子及白细胞介素-6(Interleukin-6，IL-6)等炎性细胞因子的调控。除却血管通透性作用外，该指标因子还是一种能够参与内皮细胞存活、上皮细胞增殖、有丝分裂及血管形成的多功能血管调控器，其血浆水平会于KD亚急性期与急性期时相应上升，推测该种变化与CAL有关。若VEGF水平过高，会出现缺口形成、内皮水肿等KD血管组织的相关病理症状。

2.5.2 白细胞介素(Interleukin，IL)：KD是一种会损伤内皮细胞的炎性过程，主要由免疫介导，其免疫学变化与IL-6、白细胞介素-2(Interleukin-2，IL-2)、白细胞介素-1(Interleukin-1，IL-1)及肿瘤坏死因子-α(Tumor necrosis factor-α，TNF-α)等细胞因子的血清水平变化有关。IL-6是一种与心肌梗死、动脉粥样硬化等存在关联的促炎性细胞因子，主要由巨噬细胞与T细胞分泌，资料显示该指标能够反映急性期KD患儿的持续发热症状[14]。白细胞介素-10(Interleukin-10，IL-10)是一种主要通过炎性细胞因子分泌、T淋巴细胞复制等方式发挥作用的抗炎细胞因子，包括白细胞介素-8(Interleukin-8，IL-8)、IL-6、IL-1及TNF-α等，主要由辅助性T细胞产生。若予以KD患儿免疫球蛋白静脉注射后，IL-10水平会逐渐降低，其炎症症状会明显减轻，也能侧面反映该指标会于KD急性期时上升。

2.5.3 转化生长因子-β(Transforming growth factor-β,TGF-β)：TGF-β属于转化生长因子超家族，可对细胞的分化与生长进行调节。该家族除却上述因子外，还有骨性成蛋白、缪勒管抑制物质、抑制素及活化素等。TGF-β可对蛋白水解进行抑制，同时可促进弹力蛋白合成的增加。TGF-β一般会借助介导促炎性细胞募集(动脉壁损伤)的方式对肌成纤维细胞的生成产生促进作用，进而形成动脉瘤。有资料显示[15]，TGF-β中和抗体可对血管中层弹力蛋白损耗做有效诱导，且期间不会造成炎症反应增强，此类病理改变与基质金属蛋白酶-9活性增加、蛋白酶抑制剂水平下降等有一定联系，故临床认为KD患儿合并CAL的机制可能与TGF-β会对基质金属蛋白酶-9活化(纤维蛋白溶酶介导)进行抑制有关。

3 诊治进展

3.1 他汀类药物治疗 一般而言，高胆固醇血症患者常以他汀类药物进行治疗，但近年来发现该类药物也可用药内皮功能障碍、炎症反应等的改善。有研究发现[16]，针对KD合并冠状动脉瘤患儿，予以普伐他汀口服方法完成治疗，5mg/d，能够有效缓解患儿的慢性炎症，改善其血管内皮功能，提示KD合并冠脉瘤应用该类药物具有良好效果。

3.2 冠状动脉内血栓的诊疗方案 针对KD患儿伴发冠状动脉血栓形成的情况，临床近几年采用华法林、肝素等抗凝药物行有效治疗较多，能够促使其冠状动脉血栓尽快改善，且基本不会出现严重出血性并发症。另外，溶栓疗法包括冠状动脉内溶栓及冠状静脉溶栓，对于合并急性心肌梗死或伴有血栓形成的KD患儿实施早期诊治，能够有效改善其预后质量。

3.3 丙种球蛋白治疗的耐受新方案 主要包括血浆置换治疗与生物疗法两种，前者主要通过血浆置换装置装入患者血液，弃去分离血浆后再补充一定量的代用品或新鲜血浆，以对体内炎性因子与免疫复合物(可溶性)进行清除。该方法主要用于对生物治疗或丙种球蛋白耐受无反应的患儿，能够快速减轻患儿的发热症状与相关临床表现，且不会出现威胁其生命安全的并发症情况。后者主要采用IL-1β受体拮抗剂，该药物是一种可通过结合IL-1β受体的方式对正常IL-1信号通路进行阻断的内源性分子，有资料显示KD小鼠模型采用该方法进行注射治疗[17]，可避免其出现CAL。另外，英夫利昔已成功使用于KD患儿，但目前主要针对耐受丙种球蛋白者，能够减少其症状缺血性事件的发生。除却该药物外，还包括甲氨蝶呤、环磷酰胺、阿昔单抗、乌司他丁及甲基强的松龙等药物，均可快速消除患儿的炎症反应，降低其VEGF水平、IL-10水平等，避免其冠状动脉的血管管壁受损。

3.4 冠脉旁路移植术 KD患者多为儿童，冠脉病变严重时仍不会出现较为明显的自觉症状，故其首发临床表现多为猝死。近几年临床针对该合并症患儿，通常采用冠脉旁路移植术进行治疗，有少数专家认为，若患儿的侧支冠脉循环不充分，且其左前降支阻塞严重，则应使用外科血管重建术。而针对心肌梗死复发的KD患儿，则绝大多数专家认为需及时施以冠脉旁路移植术，这与刘芳等学者[18]的学术报道结论大致相同。

3.5 心脏移植术 现阶段积累的样本资料较少，且随访时限相对较短，故临床针对KD患儿实施心脏移植术的切实效果不具有可信性与客观性。但因技术的可行性，临床认为该术式对于少部分KD冠脉病变者具有良好效果。以上包括两方面原因：(1)广泛远端冠脉病变患者常会因恶性心律失常或心肌梗死而出现猝死问题，但应用介入术、外科搭桥术等术式很难完成血管重建。(2)针对心肌梗死所致的左心室功能受损，血管重建术无法恢复KD患儿已严重受损的心肌功能。

4 小结

综上所得，KD作为一种血管炎性疾病，其最大危害即为CAL，早期不施以积极诊断及有效诊治，会增加其罹发冠状动脉瘤、后天获得性心脏病的风险，损害其身体健康。现如今KD合并CAL的发病机制尚无定论，引起临床广泛关注，虽然已有许多相关研究报道，但对于众多信号通路、细胞因子间的相互作用仍不明确。临床应进一步深入研究KD致发CAL的机制，以为后续治疗与预防带来更多新思路。