可引起儿童急性肝衰竭的遗传代谢病

梁 欢， 张惠文

上海交通大学医学院附属新华医院， 上海市儿科医学研究所儿童内分泌与遗传科， 上海 200092

引起儿童急性肝衰竭(acute liver failure, ALF)的病因较为复杂，主要可分为遗传代谢病、感染性、中毒性、自身免疫性、异常灌注性和恶性肿瘤6种。其中，遗传代谢病占比较高，在婴幼儿中遗传代谢病导致ALF的比例达13%～45%，在3岁以上儿童中为5%～20%[1-2]。值得注意的是，尽管ALF的病因中代谢病因素占比较高，但遗传代谢病引起的肝损伤主要是以慢性损伤为主，ALF多发生于慢性肝损伤的基础之上。本文将引起ALF的常见遗传代谢病进行归类介绍，以期提高临床中对此类病因的重视与辨识。

1 氨基酸代谢障碍

1.1 尿素循环障碍(urea cycle disorders, UCD) 尿素循环是肝脏对体内代谢产生氨的主要解毒途径。UCD是由于参与尿素循环过程中的酶或转运体的异常导致的以血氨升高为突出表现的代谢性疾病。其中最为常见的是鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症(ornithine transcarboxylase deficiency, OTCD)，以X连锁不完全显性的方式遗传，其他UCD是常染色体隐性遗传，极为罕见。已知的6种UCD中均会出现肝功能异常，其中与ALF相关性较高的是OTCD。瑞士的一项研究[3]发现，在37例OTCD患者中，有29例出现了ALF，其中6例ALF反复发作，且男性患者出现ALF的比例(9/9)高于女性(6/15)。Gallagher等[4]研究中，49例OTCD患者有57%会累及肝脏，29%的患者符合ALF诊断，且在这些患者中，至少有3例以ALF起病，故本文以OTCD为代表来介绍UCD。OTCD最为突出的表现是高氨血症，氨作为一种代谢毒性物质，除了直接损伤肝细胞以外，更为严重的是损害神经系统。一般认为氨通过以下几种机制发挥毒性作用。一方面可以诱导谷氨酸的产生，导致神经细胞外谷氨酸水平升高，刺激N-甲基-D-天冬氨酸受体激活一氧化氮合成酶，使得一氧化氮合成增多，导致颅内血管扩张，引起脑水肿。另一方面，氨及其代谢产物谷氨酰胺可以进入星形胶质细胞内，引起细胞内渗透压增高导致细胞肿胀，促发炎症反应，导致活性氧的产生增多，从而使得脑水肿进一步加重[5]。此外，血氨也可以增强神经元的静息膜电位，通过抑制神经传导和改变突触后电位，影响神经元的电活动。且血氨升高时，还会干扰多巴胺、去甲肾上腺素和五羟色胺等神经递质的合成，影响神经元的功能。

OTCD可在任何年龄发病，以高氨血症为突出表现，严重程度取决于酶活性缺乏程度[6]。新生儿期急性起病者以男性多见，在出生后的2～3 d内即出现高氨血症，表现为不明原因的进食障碍、呕吐、黄疸、出血倾向、嗜睡、阵发性抽搐等非特异性脑病症状，较为特异性的表现是由于严重高氨血症引起脑水肿所致的呼吸性碱中毒。女性患者多在新生儿后期起病，其临床异质性较大，可仅表现为轻微的高氨血症，也可出现ALF[7-8]。故婴幼儿出现不明原因的ALF且以血氨升高为突出表现时，应该考虑到UCD，可行血浆氨基酸、尿有机酸和尿乳清酸分析初步诊断。肝细胞内尿素循环相关酶活性的分析以及基因检测可进一步确诊。虽然酶活性检测为侵入性操作，但当基因检测没有发现突变时，酶活性降低是重要的诊断依据[9]。

UCD患者的预后与高氨血症的持续时间及峰值水平密切相关[10]，故UCD以降血氨治疗为主，具体措施包括：停止外源性蛋白质的摄入；葡萄糖支持以防止分解代谢的进一步加重；血氨浓度较高或出现肝性脑病时应尽早选用血液透析。此外，可辅以增加氨排泄的药物，如苯甲酸盐和苯乙酸盐等，既可为氨的排出提供替代途径，又能恢复一定程度的尿素循环，有助于氨失衡的调节[9,11]。目前认为，肝移植是治愈该病的唯一方法，可以降低血氨的基线水平，防止高血氨的反复发作，有效延长UCD患者的生存时间[12-13]。日本的一项研究[13]回顾性分析了238例UCD患者，有78例(包括OTCD患者46例)进行了肝移植，其中新生儿起病的患者在早期接受肝移植后，没有再发生高氨血症，平均血氨基线水平从移植前的58.8 μmol/L降至28.5 μmol/L，且无需再限制蛋白质的摄入，生活质量得到了明显改善。在78例肝移植患者中，仅1例患儿出现了死亡，其他未发生明确的并发症。值得注意的是，尽管肝移植展示出良好的治疗效果，但高氨血症引起的神经系统损伤仍是不可逆的[13-14]，这提示可能存在高血氨以外的病理机制损伤神经系统。

1.2 遗传性酪氨酸血症Ⅰ型(hereditary tyrosinemia-Ⅰ, HT-1) HT-1是酪氨酸代谢最后一步所需的酶——延胡索酰乙酰乙酸水解酶的缺陷导致常染色体隐性遗传病。该酶的缺乏导致上游产物延胡索酰乙酰乙酸和马来酰乙酰乙酸累积，这两种物质可转化成琥珀酰丙酮，三者共同构成了HT-1主要的毒性物质[15]。这些毒性物质在肝细胞中持续积累，导致氧化损伤、炎症和纤维化，损伤肝功能。临床上急性起病者较为多见，多在出生后几天至几周内发病，以ALF为主要表现。如不积极救治，常在2岁前死亡[16]。慢性起病者，其肝细胞癌的发生率明显增高[9]。临床上，对于发病较早的ALF并发肾小管功能异常的患儿，且生化检查以转氨酶和胆红素轻度升高但凝血功能障碍表现突出者，应怀疑HT-1。需尽快进行血浆氨基酸和尿液有机酸的分析，可以发现血浆酪氨酸和琥珀酰丙酮的浓度较高，尿液中琥珀酰丙酮的浓度明显增高。酶学检测和基因检测可以进一步明确诊断。

ALF是HT-1患者重要的死亡原因[17-18]。HT-1患者出现ALF时，预后较差。针对此病，主要的治疗手段为尼替西农和限制苯丙氨酸及酪氨酸的饮食疗法。在尼替西农出现之前，早期发病HT-1患者的1年生存率仅为38%[18]，尼替西农的出现极大地改善了HT-1患者的预后。在Spiekerkoetter等[19]的报道中，共纳入315例HT-1患者，最长随访28.4年(平均11.2年)，随访期间，药物的耐受性良好，肝病发生率为6%(18/315)，需要肝移植或死亡者为12%(12/315)，尼替西农治疗使HT-1患者的预后发生了革命性改变。但尼替西农是酪氨酸分解的抑制剂，长期使用会导致血浆酪氨酸水平升高，需要终生限制酪氨酸及苯丙氨酸的摄入，维持血浆酪氨酸水平在500 μmol/L以下[20]。当出现暴发性肝衰竭、肝癌以及尼替西农治疗失败时，需要考虑进行肝移植。目前，亦有一些新的治疗方法在探索之中，如分子伴侣疗法[21]和基因治疗[22]等。

2 胆汁酸代谢异常

2.1 Citrin蛋白缺陷症(Citrin deficiency, CD) CD是编码Citrin蛋白的基因ALC25A13突变导致的常染色体隐性遗传病。Citrin蛋白是肝型线粒体内膜上的一种天冬氨酸/谷氨酸载体，可将线粒体内的天冬氨酸转运至胞质，将胞质内的谷氨酸和质子转移进线粒体，这一过程涉及尿素循环、三羧酸循环、糖异生及蛋白合成等多项生化代谢过程。鉴于Citrin蛋白的多重作用，CD的临床表现多样，主要包括新生儿肝内胆汁淤积症(neonatal intrahepatic cholestasis caused by Citrin deficiency, NICCD)、发育障碍和血脂异常以及成人Ⅱ型瓜氨酸血症3种类型。其中，与儿童ALF相关性较高的是NICCD[23]。NICCD多在1岁内起病，主要表现为肝内胆汁淤积，经过治疗后多数在1岁内缓解，也可出现ALF等严重并发症[24-25]。临床上对于出现肝内胆汁淤积的婴幼儿，应考虑到NICCD。可通过血浆氨基酸和尿液有机酸分析初步诊断，基因检测可进一步确诊。

NICCD的主要治疗方法是无乳糖饮食治疗，并添加中链甘油三脂可以改善患者的肝内胆汁淤积[6]。伴发ALF时，除饮食疗法外以对症支持治疗为主。需注意的是高碳水是导致NICCD肝损伤的重要因素，应避免医源性损害。当治疗效果不佳时，可考虑进行肝移植。有研究[25]显示，西班牙的2例CD患者因ALF进行了紧急肝移植，均存活，但其中1例出现了发育落后。

2.2 家族性肝内胆汁淤积症(familial intrahepatic cholestasis, FIC) FIC是一组常染色体隐性遗传病，由于胆汁合成和运输缺陷导致以肝内胆汁淤积为突出表现。该病临床异质性较大，严重型即为进行性家族性肝内胆汁淤积症(progressive familial intrahepatic cholestasis, PFIC)，常在出生后几个月内起病，以黄疸反复发作伴严重的皮肤瘙痒为主要特征，在疾病后期可迅速演变，出现永久性黄疸、门静脉高压、肝衰竭[26]。根据致病基因不同，可以分为6型。临床上对于不明原因的肝内胆汁淤积需要考虑PFIC的可能，可以通过肝活检及基因检测等手段明确诊断。

针对PFIC引起的ALF，主要以对症支持为主。对于部分PFIC1和PFIC2型患者，胆汁分流可缓解瘙痒并延缓疾病进展。然而，大多数PFIC最终仍需要进行肝移植。Gül-Klein等[27]进行的研究中，7例PFIC1型患者接受了肝移植，随访的17年间，肝外表现轻微，2例患者出现了肝纤维化。Liu等[28]对5例PFIC患者(3例PFIC1型、1例PFIC2型和1例PFIC3型)进行了肝移植，PFIC1型患者中2例症状无明显改善，且在移植后几个月内出现了脂肪性肝炎，另1例由于ABO血型不相容出现了胆道并发症；PFIC2型和PFIC3型患者在肝移植后预后良好。此外，目前也有一些药物正在研究之中，熊去氧胆酸可以改善除PFIC2以外的瘙痒和生化指标，针对PFIC2开发的药物4-苯基丁酸[29]有助于胆汁酸分泌从而降低血清TBil。有临床试验[30]表明，糖皮质激素亦可改善胆汁稳态，可有效改善瘙痒并降低血清胆红素水平。

3 糖代谢异常

3.1 半乳糖血症 半乳糖血症是一种半乳糖代谢障碍的常染色体隐性遗传病，是由于半乳糖代谢过程中酶缺陷导致的半乳糖代谢受阻，引起半乳糖及其旁路代谢产物1-磷酸乳糖和半乳糖醇累积，这两种代谢产物是半乳糖血症中引起组织细胞损伤的重要毒性物质[31]。半乳糖血症临床症状为在出生后数天因母乳或人工喂养牛乳出现喂养障碍、恶心、呕吐、腹泻、发育不良、低血糖以及黄疸、肝肿大和腹水等肝损伤的表现。怀疑半乳糖血症时，可行尿中还原糖测定、酶活性测定和基因检测等手段明确诊断。

ALF预后主要取决于早期诊断和早期限制半乳糖的摄入。如果在出生后尽早发现，前10 d内给予限制半乳糖的饮食，新生儿期出现的症状很快即可消失，肝衰竭也会得到预防[32]。若规避半乳糖饮食后，临床症状仍未消退，可以通过静脉补液、光疗以及换血改善症状。当急性期症状稳定后，尽快开始长期限制半乳糖的饮食疗法。

3.2 遗传性果糖不耐受症(hereditary fructose intolerance, HFI) HFI是果糖代谢障碍中的一种常染色体隐性遗传代谢病，由于醛缩酶B的缺乏导致1-磷酸果糖在细胞中沉积，引起肝、肾损伤。1-磷酸果糖在肝细胞中沉积，会导致糖异生和糖原分解障碍，消耗肝细胞中的磷酸使线粒体功能障碍，导致肝细胞膜上依赖于ATP的离子泵功能障碍，膜内外离子梯度不能正常维持，细胞肿胀，引起肝细胞损害。临床上表现为在摄入果糖后出现呕吐和腹泻的急性症状，可伴有低热、纳差、黄疸、出血倾向、腹胀、嗜睡和昏迷等ALF的表现。临床上当婴幼儿出现反复或严重低血糖、肝功能障碍伴肾功能不全时，需要怀疑HFI，可通过肝组织醛缩酶活性测定和基因诊断来确诊。

HFI相关ALF的严重程度与果糖摄入量和时间密切相关，故明确诊断后，除对症支持以外，应立即停止外源性果糖的摄入。一般及时发现病因并限制果糖、山梨糖醇及蔗糖摄入后，肝功能会逐步恢复[33]。HFI是一种可治疗的先天性代谢障碍，严格限制果糖、山梨糖醇和蔗糖的饮食疗法是治疗的关键，在依从性良好的情况下，患者寿命可不受影响。但由于天然饮食中广泛含有果糖，严格的饮食限制难以实现，长期小剂量的摄入果糖会导致慢性肝损伤[34]。

4 其他

4.1 尼曼-匹克病(Niemann-Pick disease, NPD) NPD是一组先天性脂质代谢异常导致不同脂质贮积在机体的常染色体隐性遗传病，属于溶酶体贮积病。NPD-A/B型是由于酸性鞘磷脂酶缺陷导致的神经鞘磷脂在单核-巨噬细胞系统和神经细胞沉积。NPD-A型主要以神经系统受累为主，多在出生后3个月发病，最初可表现为肝肿大、黄疸、喂养困难、持续反复的呕吐和便秘，随后神经系统进行性加重。NPD-B型为内脏型，婴儿或儿童时期发病，进展较慢，无神经系统受累的表现，可出现肝脾肿大、血小板减少及间质性肺纤维化等表现，少部分会出现肝衰竭[35]。NPD-C型是胆固醇转运障碍所致，临床异质性较大，新生儿时期发病者，可表现为胆汁淤积性黄疸和肝脾进行性肿大，少数患者黄疸会持续恶化，6个月内死于肝衰竭。发病较晚者，多以肝脾肿大为主，伴或不伴神经系统症状。NPD的诊断主要依赖于酶活性检测、组织活检出现泡沫细胞以及基因检测。

对于NPD合并ALF的治疗主要以对症支持为主。NPD-B型的酶替代疗法olipudase alfa正在临床试验过程中，对20例儿童进行1年的治疗后发现肝脾肿大、肝酶、肺功能和血脂等指标都得到了改善，其中肝酶在用药后52周基本均恢复至正常水平，且药物的耐受性良好[36]。针对NPD-C型的底物减少药物——麦格司他在欧洲、加拿大和日本获批，且目前已在国内上市，有助于改善神经系统症状，平均生存期可延长5～10年，但对肝脏的治疗作用有限[37-38]。NPD-A型目前尚无特异性疗法。

4.2 脂肪酸氧化障碍(fatty acid oxidation disorders, FAOD) FAOD是由于脂肪酸进入线粒体进行β氧化代谢途径中的酶或转运体异常导致的常染色体隐性遗传病。FAOD患者无法将脂肪酸转化为乙酰辅酶A进入三羧酸循环，导致细胞能量供给不足，主要累及心脏、肝脏、骨骼肌以及神经系统等能量代谢旺盛的组织器官。FAOD患者表现出高度的临床异质性，与多种临床综合征密切相关。FAOD累及肝脏者以极长链和长链3-羟酰基辅酶A脱氢酶缺乏症多见，常在出生后不久出现不同程度的肝损伤，可为偶发性的低酮体性低血糖，也可出现暴发性肝衰竭[39]。此外，ALF也可能出现在FAOD晚期[40]。低酮体性低血糖是怀疑FAOD的重要依据，可通过测定血浆酰基肉碱谱、肌肉或皮肤组织活检及基因检测诊断。

FAOD患者发生ALF时，在保肝的同时限制长链脂肪酸的摄入和补充中链甘油三酯后，肝功能异常常在1个月内消退[41]。此外，也有建议使用左旋肉碱治疗，可以增加长链酰基肉碱的产生，但同时可能增加毒性产物3-羟基酰基肉碱的产生。因此，在FAOD患者中使用左旋肉碱仍具有争议[42]。

在儿童中，ALF的病因较为复杂，遗传代谢性因素占据了较大比例，且病种繁多，表现多样，当临床上出现了不明原因的ALF时，需要警惕遗传代谢病，尽早明确病因诊断，采取合理的治疗方案，对患者的预后至关重要。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：梁欢负责文献收集及撰写论文；张惠文负责拟定写作思路并最后定稿。