妊娠期急性脂肪肝与HELLP综合征的临床特点分析和比较：一项回顾性队列研究

毛姣玉 薛韵 李晓东

华中科技大学协和深圳医院新生儿科，深圳 518000

据文献报道，约3%的妊娠期妇女会出现肝脏相关病变，如子痫前期或子痫、妊娠期肝内胆汁淤积、妊娠急性脂肪肝（acute fatty liver of pregnancy，AFLP）及HELLP综合征（the syndrome of hemolysis，elevated liver enzymes，and low platelet count）等，从而增加了孕产妇和新生儿的发病率和病死率［1］。

AFLP和HELLP综合征是两种罕见的妊娠期并发症，二者临床表现及实验室结果有较多相似之处，且均常发生于妊娠晚期，但病理生理却截然不同，治疗方法亦不相同。AFLP是发生在妊娠晚期或产褥早期的罕见却致命的妊娠期特有疾病，病理学表现为肝细胞微泡性脂肪浸润，发生率约为1：（7 000～15 000），由Stander和Caden于1934年首次提出［2］。AFLP病情发展迅速、凶猛，若不及时救治，可在短时间内并发急性肝功能衰竭、弥散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）、肾功能衰竭、肝性脑病、多器官功能障碍，甚至母婴死亡［3］。本病好发于30周之后，目前发病机制仍不明确，但既往研究表明，胎儿长链3-羟基酰基辅酶A脱氢酶缺乏导致线粒体脂肪酸氧化障碍和妊娠期间脂肪酸代谢缺陷是导致AFLP的主要原因［4］。多胎妊娠、男性胎儿、合并其他妊娠期肝脏疾病以及既往有ALFP病史是本病的主要危险因素［5］。HELLP综合征以溶血、肝酶升高及血小板减少为特点，最早于1954年由Pritchard发现报道，由Weinstein［6］于1982年命名并详细、系统描述，是一种妊娠期罕见但严重的多系统疾病，其发生率占所有妊娠的0.2%～0.8%［7］，在重度子痫前期中的发病率为10.0%～20.0%，常危及母婴生命。HELLP综合征常发生于妊娠28～36周或产后48 h内，本病的主要病理改变与妊娠期高血压疾病相同，如血管痉挛、血管内皮损伤、血小板聚集与消耗、纤维蛋白沉积和终末器官缺血等，但发展为HELLP综合征的启动机制尚不清楚。本病可并发肺水肿、胎盘早剥、DIC、产后出血、肾衰竭等，剖宫产率高，病死率明显增高。因胎盘供血、供氧不足，胎盘功能减退，可导致胎儿生长受限、早产、死胎、死产［8］。母胎并发症导致围产期病死率为6.7%～70.0%，产妇病死率为1.0%～24.0%［9］。因此，为改善母婴预后，HELLP综合征的早期识别和及时治疗很有必要。

AFLP和HELLP均属于妊娠期特有疾病，两者临床早期均表现为非特异性胃肠道症状，且实验室检查也极为相似，故很难鉴别两种疾病。然而AFLP和HELLP综合征的病理生理及治疗方法却大相径庭，因此早期快速诊断和治疗对提高母婴结局具有决定性作用。既往研究大多是单独报道这两种疾病孕妇情况的综述，很少同时比较这两种疾病［10］。AFLP和HELLP综合征鉴别诊断尚不明确，本研究旨在通过比较这两种疾病母亲临床指标分析、新生儿结局及实验室结果，从而为AFLP与HELLP综合征的早期、快速诊断和鉴别提供决策依据和帮助。

资料与方法

1、临床资料

本研究为回顾性队列分析，研究对象为2011年6月至2021年6月10年间在华中科技大学协和深圳医院住院诊断为AFLP或HELLP综合征孕妇。本研究已通过华中科技大学协和深圳医院伦理委员会审查。采用英国斯旺西大学提出的Swansea诊断标诊断AFLP，Tennessee分类系统诊断HELLP综合征［11］。

比较AFLP和HELLP综合征的产妇特征、实验室数据、并发症和新生儿结局。依据妊娠期高血压疾病诊治指南诊断妊娠期高血压、妊娠合并慢性高血压、子痫前期、重度子痫前期及子痫［12］。采用弥散性血管内凝血诊断中国专家共识［13］诊断DIC。急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）定义为血清肌酐升高（7 d内≥正常基线1.5倍或2 d内≥0.3 mg/dL）或少尿（尿量持续6 h<0.5 ml/kg）［14］。产后出血定义为产后24 h内出血超过500 ml［15］。以中国15个城市单胎出生体质量百分位数为基础，将出生体质量<10百分位数定义为小于胎龄儿（small for gestational age，SGA）。通过透亮B超或MRI确诊颅内出血。通过病史、临床表现、胸片来诊断新生儿呼吸窘迫综合征（neonatal respiratory distress syndrome，NRDS）。通过评估导管前和导管后血氧饱和度、胸部影像学、动脉血气和超声心动图诊断新生儿持续性肺动脉高压。

一经诊断AFLP，建议立即分娩。≥34周或更早发生HELLP综合征的孕妇发生以下任一情况建议立即分娩：（1）出现AKI、DIC、子痫或可疑胎盘早剥等并发症；（2）实验室指标迅速恶化；（3）难以控制的高血压；（4）胎儿情况不明［16］。在孕妇条件允许的情况下，妊娠23～34周期间予产前单疗程地塞米松治疗，以减少NRDS的发生率，随后在24～48 h分娩。

2、统计学处理

应用SPSS24.0版本进行统计分析。计数资料用率（%）表示，采用χ2检验。计量资料采用Kolmogorov-Smirnov检验来确定变量是否符合正态分布，符合正态分布的数据以均数±标准差（±s）表示，采用Student’st检验，否则，以中位数（四分位间距）［M（QR）］表示，采用Mann-WhitneyU检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

结 果

在研究期间，12例产妇被诊断为AFLP，60例诊断为HELLP综合征。

表1为两组产妇一般情况。HELLP综合征组产妇入院时的收缩压和舒张压水平均显著高于AFLP组（均P<0.05）。两组产妇年龄、分娩时体质量指数（BMI）、妊娠次数、产次、是否初产、双胎妊娠及剖宫产率差异均无统计学意义（均P>0.05）。

表1 AFLP和HELLP综合征产妇一般情况比较

表2为两组产妇实验室数据。白细胞计数、总胆红素、胆汁酸、肝酶、尿酸、肌酐、凝血谱，两组比较差异均有统计学意义（均P<0.05），提示AFLP组出现高胆红素血症、肝功能受损、急性肾损伤和凝血功能障碍的发生率更高。而HELLP组血小板计数明显低于AFLP组，乳酸脱氢酶（LDH）明显高于AFLP组。两组间血红蛋白和血糖水平差异均无统计学意义（均P>0.05）。

表2 AFLP和HELLP综合征产妇实验室检查比较

表3为两组产妇并发症情况。与HELLP综合征组相比，AFLP组有更多的产妇并发症，包括黄疸、DIC、输血、肾功能损伤及重症监护病房入院率。而HELLP综合征组的重度子痫前期发生率显著升高。两组轻度子痫前期和子痫差异无统计学意义。HELLP综合征组及AFLP组均未出现产妇死亡。

表3 AFLP和HELLP综合征产妇并发症比较

表4为新生儿结局。HELLP综合征组出生体质量及出生胎龄均低于AFLP组。此外，在HELLP综合征组中，SGA和NRDS的发生率更高。HELLP综合征组新生儿住院率高于ALFP组，差异有统计学意义。两组在性别、死产、感染、颅内出血、湿肺、新生儿持续肺动脉高压和新生儿病死率方面差异均无统计学意义。HELLP综合征组中有4例新生儿死亡，其中2例死因为早产，2例为死胎。AFLP组无新生儿死亡。HELLP综合征组及AFLP组均未并发新生儿持续性肺动脉高压。

表4 AFLP和HELLP综合征产妇所生新生儿结局比较

讨 论

虽然AFLP及HELLP综合征在临床症状和实验室检查方面有较多相似之处，但经过本次对AFLP及HELLP综合征病例资料进行回顾性分析，以及结合国内外相关研究报道，有助于临床更及时、有效地将两种疾病区分开来。在本研究中，AFLP患者与黄疸、胆汁淤积、肝功能损伤、肾功能损伤及DIC相关，而HELLP综合征患者与入院时高血压、重度子痫前期和低血小板计数相关。然而，HELLP综合征组更容易出现新生儿并发症，如SGA、NRDS和出生胎龄更小、出生体质量更低。因此，高胆红素血症、胆汁淤积、肝酶异常升高、低纤维蛋白原血症、凝血功能障碍和血清肌酐升高的临床和实验室证据可能有助于鉴别AFLP和HELLP综合征。其中纤维蛋白原水平、肌酐水平和胆红素水平的差异可帮助鉴别AFLP和HELLP综合征这一结论，和Byrne等［11］的研究结论一致。

AFLP和HELLP综合征的全身受累程度不同。AFLP患者多器官功能障碍发生率较高。AKI可由可由肾脏线粒体