血糖波动与2型糖尿病合并结直肠癌患者血清肿瘤标志物及细胞炎症因子水平的关系

查小雪，赵亚军，王 芬，方朝辉

(1.中国科学技术大学附属第一医院西区 a.急诊内科；b.腹部肿瘤外科，安徽 合肥 230031；2.安徽医科大学第一附属医院 干部内分泌科，安徽 合肥 230000；3.安徽中医药大学第一附属医院 内分泌科，安徽 合肥 230000)

随着生活方式、饮食结构的改变，2型糖尿病的发病率不断增加，同时胃肠道肿瘤合并糖尿病的发生亦呈逐年增加趋势。2型糖尿病的血糖紊乱表现形式包括持续性高血糖和波动性高血糖，既往研究[1]证实2型糖尿病与结直肠癌的风险增加相关，持续性高血糖状态是结直肠癌不良预后的独立危险因素。但波动性高血糖与结直肠癌的关系目前报道较少。由于波动性高血糖与细胞氧化应激[2]、血管损伤[3]、细胞炎症反应[4]等不利结果相关，因此其引起的生物效应与恶性肿瘤之间亦可能存在潜在关联。癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、糖类抗原19-9(carbohydrate antigen19-9，CA199)、糖类抗原72-4(carbohydrate antigen72-4，CA724)为结直肠癌相关血清肿瘤标志物，血清C反应蛋白(C reactive protein，CRP)、白介素-6(interleukin-6，IL-6)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor α，TNF-α)是全身炎症反应的观察指标，均能在一定程度上对肿瘤的发展和预后提供预测[5]。本研究分析2型糖尿病合并结直肠癌患者的血糖波动幅度与相关血清肿瘤标志物及细胞炎症因子水平的关系，旨在探讨波动性高血糖与结直肠癌预后的关联性。

1 资料与方法

1.1 研究对象 本研究纳入2016年12月～2020年12月于中国科学技术大学附属第一医院就诊的2型糖尿病合并结直肠癌患者85例。纳入标准：①患者有肿瘤TNM分期的确诊资料；②符合糖尿病的诊断标准，可确定降糖方案；③无药物相互作用。排除标准：①1型糖尿病、糖尿病急性并发症如酮症酸中毒；②严重肝肾功能不全；③存在结直肠癌之外其他恶性肿瘤；④服用激素等影响血糖药物者。收集患者肿瘤治疗前72 h平均血糖波动幅度(mean amplitude of glycemic excursions，MAGE)，依据中国动态血糖波动参考值[6]，将患者分为高波动组(MAGE≥3.9 mmol/L)和正常波动组(MAGE<3.9 mmol/L)。本研究经过医院伦理委员会批准同意。

1.2 动态血糖监测方法 采用动态血糖监测系统(美国，Medtronic Mini Med公司)，其感应探头置于腹部皮下，连续72 h监测患者细胞间液内葡萄糖浓度，每天至少输入4次指尖血糖进行校对，通过专用软件下载动态血糖监测图谱进行数据分析。监测时规律饮食，期间避免输注葡萄糖液体。

血糖波动指标：①血糖水平标准差(standard deviation of blood glucose，SDBG)，为24 h监测期间共288个测定血糖值的标准差，反应偏离平均血糖水平的程度。②MAGE，24 h波动幅度大于1个SDBG的血糖波动认定为有效血糖波动，根据第1个有效波动的方向统计血糖波动幅度，计算血糖波动幅度的平均值即为MAGE，是临床研究中应用最广泛的评价血糖波动的指标。③平均血糖(mean blood glucose，MBG)，24 h监测期内288个测定血糖值的平均值。

1.3 观察指标 入院第1天记录患者年龄、性别、肿瘤分期；入院第2天清晨对患者抽取空腹静脉血，检测空腹血糖(fasting blood-glucose，FPG)、糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)、CEA、CA199、CA724、CRP、IL-6和TNF-α。①比较高波动组和正常波动组的上述观察指标；②分析所有患者MAGE与CEA、CA199、CA724、CRP、IL-6、TNF-α的相关性。

2 结果

2.1 两组患者一般临床特征对比 所有患者均成功测量并记录相关指标，高波动组患者42例，年龄45～71岁，正常波动组患者43例，年龄40～79岁。两组在年龄、性别、肿瘤分期、FPG、MBG和HbAlC上差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组患者部分相关指标对比

2.2 两组患者肿瘤标志物、血清炎症细胞因子对比 高波动组的CEA、CA199、CA724三种肿瘤标志物和CRP、IL-6两种血清炎症细胞因子水平均高于正常波动组，且差异均有统计学意义(P<0.05)，但高波动组TNF-α水平稍高于正常波动组，差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 两组患者肿瘤标志物、血清炎症细胞因子对比

2.3 MAGE与相关肿瘤标志物和血清炎症细胞因子的关系 经Pearson线性相关分析结果显示，MAGE与血清CEA、CA199、CA724肿瘤标记物水平均呈正相关(r=0.614、0.495、0.533，P<0.05)，MAGE与血清炎症细胞因子CRP、IL-6、TNF-α水平均呈正相关(r=0.652、0.672、0.355，P<0.05)。

3 讨论

2型糖尿病和结直肠癌都是严重和普遍的代谢性疾病，并在世界范围内迅速增加。两者之间有许多共同的危险因素，如高龄、肥胖、久坐的生活方式、吸烟等，而且2型糖尿病与结直肠癌风险升高的相关性已在许多研究中得到证实[7]。近年来研究表明波动性高血糖与恶性肿瘤的发生发展相关，且与未来罹患恶性肿瘤的高风险呈正相关[8]。

为了探讨血糖波动与结直肠癌是否有关联，本研究比较血糖高波动组和正常波动组的2型糖尿病合并结直肠癌患者的相关参数。其中，MAGE被认为是评价血糖波动的相对“金指标”，其既不依赖于血糖平均水平，亦与HbAlc水平的高低无关，本研究显示两组HbA1c、FPG、MBG等血糖相关指标水平差异无统计学意义，这与既往报道[3]结果一致。而比较肿瘤标志物CEA、CA199、CA724则发现，高波动组水平均高于正常波动组，再经Pearson线性相关分析显示，所有患者MAGE与其CEA、CA199和CA724水平均呈正相关，提示波动性高血糖可能是2型糖尿病合并结直肠癌患者的不利预后因素。糖尿病患者的高血糖状态为癌细胞的存活和增殖提供了良好的条件，而波动性高血糖会加速血管内皮细胞损伤、线粒体功能障碍和自由基及活性氧(reactive oxygen species，ROS)等活性分子生成[9]。其中，ROS可直接损伤DNA，诱导基因突变，并通过调节丝裂原激活的蛋白激酶和p21激活的激酶、氧化蛋白激酶C和蛋白酪氨酸磷酸酶，促进肿瘤转移[10]。另一方面，波动性高血糖可上调胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factor-1，IGF-1)的表达[11]，后者通过mTOR和PAK-1胞内通路激活肠细胞原癌基因[12]，从而增加结直肠癌肿瘤细胞分化和增殖的风险。

有研究报道[11]早期糖尿病血糖剧烈波动能促进外周血CRP、IL-6、TNF-α、IGF-1、FKN等炎症因子的合成和分泌，增加全身炎症反应。本研究亦发现，高波动组血清CRP、IL-6水平明显高于正常波动组，TNF-α水平稍高于正常波动组，且MAGE与CRP、IL-6、TNF-α均呈正相关，提示波动性高血糖可能导致部分炎症因子的增加。由于上述炎症细胞因子水平对结直肠癌的治疗效果以及判断预后具有指导意义[13]：CRP可作为结直肠癌的危险因素[14]；IL-6可激活核因子κB，增加细胞周期蛋白D1，促进发生肿瘤转化；TNF-α可激活核因子κB、丝裂原活化蛋白激酶、Jun激酶等一系列信号通路，阻止癌细胞凋亡，加速癌细胞生长和转移[1]。因此该结果从另一方面提示血糖波动幅度大与结直肠癌的不良预后相关。

综上所述，2型糖尿病合并结直肠癌患者的MAGE与结直肠癌相关肿瘤标志物及细胞炎症因子水平呈正相关，其中血糖高波动的患者CEA、CA199、CA724、CRP、IL-6均高于血糖正常波动的患者。血糖波动幅度大可能不利于肿瘤标志物及细胞炎症因子水平的控制，临床上关注患者血糖波动情况，做到精细、平稳降糖，可能有助于降低结直肠癌进展的风险。