基于数据挖掘技术对中药复方治疗卵巢早衰用药规律的研究*

任慧霞 司 帆 朱 珂 朱晓晓 王常海※

[1.河南中医药大学基础医学院（仲景学院），河南 郑州 450046；2.河南中医药大学针灸推拿学院，河南 郑州450008]

卵巢早衰主要指女子于月经初潮至40 岁前，闭经持续时间至少4 个月或以上，而在激素检查上出现2 次或2次以上的血清促卵泡激素（FSH）＞40 U/L，促黄体生成激素（LH）＞30 U/L，同时雌二醇（E2）＜20 pg/mL[1]。临床上多表现为闭经、不孕、绝经期症状（潮热、多汗、情绪改变、失眠、记忆力减退、感觉异常、性交困难等）、第二性征及生殖器官的萎缩[2]。随着社会的发展，女性的压力不断增加，有研究表明患有卵巢早衰的女性有逐年上升趋势，年龄也逐渐年轻化[3]。因此，卵巢早衰的早期诊断具有十分重要的临床意义。现代中医治疗卵巢早衰多以中药人工周期、中西医结合治疗、心理疏导等方法，治疗效果显著。因此笔者通过阅读探究近10 年来关于中医药治疗卵巢早衰的文献，对治疗本病的中医用药规律进行了整理，以期为临床中医治疗卵巢早衰提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 数据来源 选用收录中国期刊全文数据库（CNKI）、万方数据知识平台（WanFang）、维普期刊全文数据库（VIP）中2010 年1 月—2020 年5 月以中药治疗卵巢早衰的临床研究文献，检索关键词为“卵巢早衰”“卵巢功能早衰”，检索日期为2010 年1 月—2020 年5 月。

1.2 入选标准 纳入标准：（1）明确诊断为卵巢早衰，有相应的诊断标准和疗效评价标准；（2）治疗组以中药复方为主且病例数≥20 例，有效率≥70%，均设有对照组。可合并其他西医药物、手术及中医针灸等辅助治疗手段。排除标准：（1）单纯动物组织形态学实验研究文献。（2）诊疗评价、具体方剂或诊断标准不清晰者。（3）会议论文、学位论文及综述研究。

从中筛选出与治疗卵巢早衰有关的文献180 篇、复方222 首。

1.3 中药名称术语规范 中药名称参照2010 版《中华人民共和国药典》[4]对文献中所用中药名称、四气五味、归经、功效等进行规范和统一。如仙灵脾、淫羊藿统一为淫羊藿；山萸肉、山茱萸统一为山萸肉；龟甲、龟板统一为龟甲等。

1.4 数据处理 通过Excel 软件建立中药复方治疗卵巢早衰方剂数据库，并运用Excel 软件进行频数、频率分析，采用SPSS 22.0 对平均频次以上的药物即高频药物进行聚类分析。

2 结果

2.1 检索结果 初步检索获得相关文献共686 篇，按照文献纳入、排除及筛选标准，最终纳入文献180 篇，从中筛选出有关治疗卵巢早衰的复方222 首。

2.2 频数频率分析结果 根据文献内对方剂的具体描述，从180 篇文献中提取出所用药物，其中共使用药物2628 次，包括不同中药148 味，平均频数为17 次，排除平均频数以下的药物，共有高频药物59 味，其中使用频次：熟地黄169 次，当归164 次，菟丝子163 次，山萸肉110 次，山药109 次，枸杞子106 次，淫羊藿87次，白芍76 次，甘草、茯苓各67 次，女贞子66 次，丹参57 次，杜仲54 次，紫河车46 次，巴戟天43 次，牡丹皮39 次，白术、柴胡、鹿角胶各38 次，黄精37 次，何首乌36 次，党参35 次，黄芪34 次，肉苁蓉32 次，续断31 次，怀牛膝28 次，墨旱莲27 次，覆盆子、仙茅、川牛膝、红花各24 次，鸡血藤23 次，黄柏22 次，知母21 次，生地黄、益母草、陈皮、赤芍各20 次，龟甲、桃仁各19 次，鹿角霜18 次，五味子、肉桂各17次，补骨脂、龟甲胶、泽兰各16 次，泽泻14 次，北沙参、桑椹各13 次，阿胶、附子各11 次，郁金、茺蔚子、紫石英、人参各10 次，太子参、麦冬各9 次。59 味高频药功效：补虚药21 味（67.86%），包括熟地黄、当归、菟丝子、山药、枸杞子、白芍、甘草、女贞子、淫羊藿、杜仲、紫河车、巴戟天、白术、鹿角胶、北沙参、桑椹、阿胶、紫石英、人参、太子参、麦冬；活血化瘀药11 味（11.77%），包括丹参、川芎、怀牛膝、川牛膝、红花、鸡血藤、益母草、桃仁、泽兰、郁金、茺蔚子；收涩药3 味（6.30%），包括山萸肉、覆盆子、五味子；清热药5味（5.09%），包括牡丹皮、黄柏、知母、生地黄、赤芍；利水渗湿药2 味（3.38%），包括茯苓、泽泻；理气药2 味（2.84%），包括香附、陈皮；解表药1 味（1.59%）为柴胡；温里药2 味（1.17%），包括肉桂、附子。59 味高频药归经：肝经39 味（26.17%），肾经38 味（25.50%），心经19味（12.75%），脾 经19 味（12.75%），肺 经17 味（11.41%），胃经5 味（3.36%），膀胱经4 味（2.68%），心包经3 味（2.01%），大肠经、胆经各2 味（1.34%），三焦经1 味（0.67%）。

2.3 系统聚类分析结果 系统聚类分析是将相似的样品或变量归类的常用方法，其优势在于能最大程度地避免主观分析基础上的辨证，从而保证辨证的科学性及合理性，为中医药临床辨证论治提供新的科研思路与参考依据[5]。对高频药物进行聚类分析，以树状图形式来量化药物之间的距离，见图1，从而找出客观存在的类别[6]，并分析结果进行药物组合的提取。见表1。

表1 聚类分析提取药组、药对

图1 系统聚类分析结果

3 讨论

中医学并无“卵巢早衰”的病名，但早衰一词在古代文献中早有记载，在《素问·阴阳应象大论》有言：“调此二者奈何?岐伯曰：能知七损八益，则二者可调，不知用此，则早衰之节也。年四十而阴气自半也，起居衰也[7]”。《素问·上古天真论》云：“女子七岁，肾气盛，齿更发长；二七而天癸至，任脉通，太冲脉盛，月事以时下……七七任脉虚，太冲脉衰少，天癸竭，地道不通，故形坏而无子也”。此中认为在女性月经、妊娠等由肾气起主导作用。《傅青主女科》又云：“然则经水早断，似乎肾水衰涸，吾以为心肝脾之郁者，盖以肾水之生，原不由于心肝脾，而肾水之化，实有关心肝脾”[8]。可知卵巢早衰最主要的病机。《兰室秘藏》云：“妇人脾胃久虚……血海枯竭，病名曰血枯经绝”[9]。以脾虚生化之源不足，则肾精乏源，胞宫失养，精血无以充盈来论述卵巢早衰。《素问·阴阳别论》指出：“二阳之病发心脾，有不得隐曲，女子不月”。女子以肝为先天，肝藏血，主疏泄，司女子排卵及月经的疏泄，当肝失疏泄时，血不得行，冲任不能畅达。张仲景《金匮要略·妇人杂病》中提出：“妇人之病，因虚、积冷、结气，为诸经水断绝，至有历年，血寒积结，胞门寒伤，经络凝坚”[10]。此从瘀论治。当瘀阻络脉，气机升降失常，影响血液的化生，且瘀滞胞宫日久，天癸难以生成，导致生殖功能下降，甚至卵巢萎缩。由此可知经水正常与否与心肝脾肺肾皆有关联。任何一脏特别是肝脾肾三脏出现功能失常，均会使肾-天癸-冲任-胞宫轴的功能难以正常发挥，从而导致本病的发生[11]。

现今卵巢早衰发病趋势趋于年轻化，具有新的时代特征及现代内涵[12]，一方面现今大多女性因各种原因而致作息失宜，而耗伤阴津。另一方面生活、工作等原因而致情志不遂，《医宗金鉴·妇科心法要诀》言：“妇人从人凡事不得专主，忧思、忿怒、郁气所伤，故经病因于七情者居多，盖以血之行止顺逆，皆由一气率之而行也”[13]。刘完素提出：“少女着重补肾、中年着重调肝、绝经期着重理脾”这一思想[14]，且肝为五脏之贼，《知医必辨》曰：“人之五脏，惟肝易动难静，其他脏有病，不过自病……惟肝一病则常延及他脏”[15]。不但表现为本脏的病变，且会影响他脏，或时肝木症状表现不明显时，他脏便早已出现问题。再者因饮食不节，偏嗜肥甘等，致使脾胃损伤等。脾胃乃后天之本，气血生化之源，《女科经纶》中记载：“妇人经血生于水谷之精气”。血足气盛，滋养先天精血，精血旺盛，反之亦然。故本病的发生与肝、脾、肾等功能密切相关，任一脏腑功能失常，都会影响卵巢功能。

现代医学认为卵巢早衰的病因及发病机制还不明确。可能的病因如下：导致卵巢永久性损害的医源性因素，如手术、恶性肿瘤的放疗和化疗干预等；感染及免疫性疾病，如机制不明的病毒及毒素感染，自身免疫性卵巢损害等，更有生活环境及生活习惯因素、心理及精神因素以及染色体异常的遗传学疾病等[16]。临床上主要表现为女性身体机能的提前衰退，尤其是生殖功能的衰退，如月经量少、稀发，排卵障碍，以及过早的不孕，兼有烘热汗出、白带量少、性欲淡漠，生殖器及第二性征逐渐退化的类更年期症状等[17]。

根据以上数据研究可知在治疗卵巢早衰选取药物种类方面，以补虚药为首，补虚药总频率达67.86%，占到了总量的半数以上，而活血化瘀药的使用频次为11.77%，虽居第2 位，但是远低于补虚药的使用。由此反推可知卵巢早衰以虚证为主，治疗时应以补其虚损为主，兼以活血化瘀、理气为辅等。药物的归经是药物对某些脏腑经络有特殊的亲和作用，对这些部位的病变起着主要或特殊的治疗作用[18]，以上高频药物的归经频数、频率显示，以归肝、肾、心、脾经4 条经脉为主，可见卵巢早衰主要责于肝肾，与肝、脾密切相关，在治疗卵巢早衰中药复方中，其中归肝、肾经的药物主要为熟地黄、菟丝子、枸杞子、女贞子等，占51.67%；归心、肾经的药物主要有牡丹皮、何首乌、生地黄等，占38.25%；归肺、脾经的药物主要有党参、黄芪、人参、太子参、陈皮等占24.16%，其中药物主要归经于五脏，又以归肝、肾为核心。肝肾同源，肝主藏血而肾主藏精，肾精肝血一荣俱荣，一损俱损，休戚相关，当肝肾亏虚，精血不足时，导致冲任血海亏虚，源断其流，无血可下而致使闭经[19]。我们通过探究发现在卵巢早衰治疗中用药多使用肝肾两经之药，除却使肾精得充外，尤以注意调肝理脾，使血海得盈则经血自出。

基于系统聚类分析的结果，得到18 个药物组合，对每组药物治法进行归纳，得到中临床常用治法，其中药对2、15 以补肾阳为主，药对7、8 以同补肾阴肾阳为治疗原则，药对11、12、13 主要以活血调经等为治疗原则，药对5、6 以健脾益气等为主要治疗原则。补肾之阴阳者大多为血肉有情之品，此类药物可直入肾经，填精益髓，使得气血恢复，血海充盛。以活血调经之法使得血脉通进而破宿血生新血。以健脾益气之法助生化气血。

4 结语

随着生活节奏的加快，现代女性面临的压力越来越大，卵巢早衰的患病率也越来越高，由本病所引发的女性为绝经期症状、闭经、不孕等情况，严重影响了患者的生活质量，因此对于如何预防和治疗卵巢早衰，是现今迫切需要解决的问题，中医药对于卵巢早衰的临床治疗效果十分显著，且远期不良反应较少。因此本文通过近10 年卵巢早衰的临床研究文献予以数据挖掘分析并进行聚类分析，从而总结治疗卵巢早衰的用药规律，以期达到更好的临床治疗效果，促进卵巢功能的恢复，可为临床治疗卵巢早衰提供参考。但核心药组需要通过临证应用、试验研究等进一步验证。