偏头痛脑白质病变与卵圆孔未闭的Meta分析

胡洋，冯晓燕，马涛

偏头痛是世界上第三大常见疾病[1]，不仅严重影响患者的生活质量，而且与缺血性事件的发生有关[2-4]。最近的研究结论[5-6]普遍支持右向左分流尤其是先天性卵圆孔未闭(PFO)可能是偏头痛或先兆偏头痛的致病因素。有研究指出，成年偏头痛患者并发脑白质病变(WML)的风险是无偏头痛人群的2～4倍[7]，有先兆偏头痛患者合并严重WML可能导致认知能力进一步下降[8]。有研究[9]认为，PFO是深部脑白质损伤的独立危险因素，但结果仍存在争议。本研究采用Meta分析的方法，进一步探讨偏头痛患者PFO与WML的关系。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略 检索万方数据库、中国知网、中国生物医学文献数据库、Pubmed、The Cochrane Library、Embase，中文主题词采用“偏头痛”、“卵圆孔未闭”、“右向左分流”、“脑白质病变””、“脑白质高信号”进行自由组合，英文主题词采用“migraine”、“patent foramen ovale”、“PFO”、“right-to-left shunt”、“RLS”、“white matter lesions”、“WMLs”、“leukoaraiosis”及“LA”等相互组合并手工检索追踪引文相关文献。如存在不止一篇文献报告同一研究的研究结果，则纳入资料最完全或者最近发表的文献。检索时间截至2020年2月17日。

1.2 文献筛选标准

1.2.1 纳入标准 (1)公开发表的研究论文；(2)研究可以得出OR以及95%CI以评估偏头痛患者中PFO与WMLs相关性；(3)OR值可为校正后的或未经过校正的；(4)偏头痛的诊断标准为国际头痛协会(IHS)制定的偏头痛诊断标准；(5)包含WMLs的评估。

1.2.2 排除标准 (1)质量低下，报告数据不完整或无法获取全文的文献；(2)研究对象为非偏头痛型头痛患者。

1.3 数据提取 由2名研究员独立提取以下信息：作者、发表年份、诊断工具、PFO情况、WML情况及偏头痛先兆情况。如遇到分歧，则由第三方进行综合分析。

1.4 研究质量评估 采用美国卫生保健质量和研究机构(AHRQ)量表中的11个条目进行评估，评分0～3分为低质量，4～7分为中质量，8～11分为高质量。如有分歧，通过第三方解决。

1.5 统计学方法 采用cochrane协作网提供的RevMan 5.3软件对数据进行Meta分析，采用Q检验验证异质性。P>0.1及I2<50%时采用固定效应模型；如果P≤0.1或I2≥50%，组间异质性较大，则采用随机效应模型。结果得出OR值及95%CI。通过绘制漏斗图来描述发表偏倚的可能性。调整后P<0.05被认为有统计学意义。

2 结 果

2.1 文献筛选结果 文献筛选流程见图1。初检得到相关文献186篇。经过筛选评价，最终5篇文献，共645例患者纳入Meta分析。纳入文献的基本特征及质量评价见表1。

2.2 PFO与WML的相关性分析 5项研究共有PFO患者371例，其中有WML 174例(46.9%)；无PFO 274例，其中WML 102例(37.2%)。文献异质性分析显示差异无统计学意义(I2=15%，P=0.13)，表明研究间异质性较小，因此采用固定效应模型。结果显示，有PFO和无PFO的偏头痛患者的WML的发生率差异无统计学意义(OR=1.31，95%CI：0.93～1.84，P=0.13)(图2)。

图1 文献筛选流程图

表1 纳入研究的基本特征及质量评价[例(%)]作者及发表年限样本量(例)偏头痛类型偏头痛诊断标准PFOWMLAHRQ量表评分(分)Iwasaki等[10](2017)107先兆偏头痛,无先兆偏头痛ICHD-3beta57(53.3)24(22.4)9Del Sette等[11](2008)80先兆偏头痛ICHD Ⅱ36(45.0)49(61.3)8Jiang等[12](2018)334先兆偏头痛,无先兆偏头痛ICHD-3beta224(67.1)176(52.7)9Candee等[13](2013)89先兆偏头痛,无先兆偏头痛ICHD Ⅱ35(39.3)15(16.9)8卞益同等[14](2018)35无先兆偏头痛ICHD-3beta19(54.3)12(34.3)9

图2 偏头痛患者WML与PFO相关性的森林图

2.3 偏倚分析 见图3。本研究绘制的漏斗图形态基本对称，表明本研究不存在明显的发表性偏倚。

图3 偏头痛患者WML与PFO相关性的漏斗图

3 讨 论

2017年我国的一项多中心病例对照研究[15]发现，先兆偏头痛组和无先兆偏头痛组的PFO检出率分别为63.7%和39.9%。一项包含7项研究的荟萃分析[16]显示，PFO在偏头痛患者中的发生率为40%～72%。本研究的PFO检出率为57.5%，与上述文献一致。Fazekas等[17]报告，先兆性偏头痛的WML发生率为53%，而无先兆性偏头痛为18%。而本研究的WML检出率为42.8%，二者相近。差异可能是参与者年龄构成比不同导致的，因为脑白质病变发病率在50岁以下且无脑血管危险因素的人群中低于30%[18]。

目前公认的偏头痛与PFO相关可能机制为亚临床栓子学说及高浓度血清素学说，此机制也可能导致WML[14]。一项针对儿童偏头痛的相关研究[19]显示，10%的儿童偏头痛患者有WMLs，而其他神经系统疾病患儿则没有，更进一步提示了偏头痛可能与WML相关。既往Park等[20]研究认为，存在右向左分流的偏头痛患者更容易合并深部WML，且得出右向左分流是小的深部WML的独立危险因素，由此提示了反常栓塞可能是引起偏头痛患者深部小WML的因素。一项纳入425例(242例偏头痛患者，183例紧张性头痛患者)的研究[21]表明，PFO与少量WMLs有关，与大量WMLs无关。韩国一项研究[20]发现，小的深部WML与偏头痛患者的右向左分流有关。根据上述理论，PFO和WMLs可能通过化学物质的触发机制和反常栓塞机制相关联。然而，有些研究[19]表明，偏头痛患者的WMLs与右向左分流不相关。本研究也发现，偏头痛患者的WMLs与右向左分流不相关。这一结论可能与未对WMLs分类、分量有关。

本研究证实了偏头痛患者的PFO与WMLs没有相关性，WMLs的发病机制有待进一步研究。目前尚无足够的数据进行亚组分析，且多数研究都是横断面的。未来需要更多的研究数据，尤其是人类队列研究或动物随机对照实验来提供更准确的答案，同时需要排除年龄、D-二聚体、口服避孕药使用、怀孕史、脑血管危险因素、反复流产等可能引起栓子的因素[14]。