洛塞那肽联合达格列净序贯治疗早期超重或肥胖2型糖尿病患者的临床观察*

唐奇志，潘伟钰，刘剑文，彭良岳，徐斌彬，梁嘉朗

（广东省中西医结合医院 内分泌科，广东 佛山 528200）

2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）是由遗传因素、环境因素等导致的胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足、并以胰岛素抵抗为主的进展性慢性代谢性疾病［1］。我国T2DM 发病率约为10.4%，其中在超重及肥胖人群中有逐年增多的趋势［2］。超重或肥胖常合并糖脂代谢紊乱，糖脂代谢紊乱加重胰岛素抵抗，其是T2DM 病情加重的重要原因，亦是视网膜、心脏、肾脏等靶器官慢性损害的危险因素［3］。故在治疗超重或肥胖T2DM患者降糖方案的选择上，减重是关键［4］。超重或肥胖患者在使用降糖药物治疗的过程中，常伴随胰岛细胞功能进行性损伤及胰岛素抵抗居高不下，因而病情持续加重［5-6］。因此，如何选择序贯药物优化方案是早期超重或肥胖T2DM 治疗的临床难点及热点。本研究以减重及改善胰岛素抵抗作为主要研究重点、控糖效果作为次要研究重点，比较研究早期超重或肥胖T2DM 患者使用二甲双胍或达格列净或聚乙二醇洛塞那肽联合达格列净序贯治疗的疗效，以期为早期超重或肥胖T2DM 患者寻求既能降糖又能减重、改善胰岛素抵抗的优选方案。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018 年10 月至2020 年10 月在广东省中西医结合医院门诊或住院的90 例早期超重或肥胖T2DM 患者，采用随机数字表法分为对照组、达格列净组和序贯治疗组，每组30 例。本研究通过医院伦理会审批（2019-037）。诊断标准：目前T2DM 诊断标准与分型参考世界卫生组织（WHO）1999 年标准（见表1）；超重或肥胖诊断标准参考《中国成人肥胖症防治专家共识》，体质量指数（BMI）≥24 kg/m2为超重，BMI≥28 kg/m2为肥胖。

1.1.1 纳入标准 符合T2DM 诊断标准（根据1999 年WHO 糖尿病诊断和分型标准）和超重或肥胖诊断标准（根据《中国成人肥胖症防治专家共识》），糖化血红蛋白（HbA1c）＜9%且病程＜2年、年龄＜65 岁。

1.1.2 排除标准 合并糖尿病酮症、酮症酸中毒、高渗性昏迷、感染性疾病、甲状腺功能异常；严重肝、肾功能损害；心功能不全；其他影响糖代谢的疾病。

表1 糖尿病的诊断标准

1.2 治疗方法

3 组均予常规糖尿病饮食、适当运动等生活方式干预。对照组予以二甲双胍（格华止，美国阿斯利康公司生产）0.5 g/片，2 片/次，口服，2 次/d；达格列净组予以达格列净（安达糖，美国阿斯利康公司生产）10 mg，口服，1 次/d；序贯治疗组予以聚乙二醇洛塞那肽（孚来美，豪森药业生产）0.2 mg，皮下注射1 周1 次，连续使用6 个月后停用，改达格列净10 mg，口服，1 次/d。总疗程为1 年。

1.3 观察指标

①主要疗效指标：治疗前后BMI、腰围、瘦素、脂联素、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）=空腹血糖×空腹胰岛素/22.5、空腹血糖（FPG）、空腹胰岛素（FINS）、糖化血红蛋白（HbA1c）。②安全性指标：血常规、肝功能、肾功能、尿常规、心电图。测定时间为治疗前及治疗后，共2 次。

1.4 统计学方法

数据分析采用SPSS 21.0 统计软件。计量资料以均数±标准差（±s）表示，对所测定结果进行正态性及方差齐性检验，偏态分布数据取对数后进行比较，组间比较用t检验，多组间比较用单因素方差分析；计数资料以率（%）表示，比较用χ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3 组一般资料比较

3 组性别、年龄、病程等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 3 组一般资料比较（n=30）

2.2 3 组治疗前后体质量、BMI、腰围差值比较

3 组治疗前体质量、BMI、腰围比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。3 组治疗前后体质量、BMI、腰围差值比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

2.3 3 组治疗前后FPG、FINS、HOMA-IR 差值比较

3 组治疗前FPG、FINS、HOMA-IR 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。3 组治疗前后FPG、FINS、HOMA-IR 差值比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

2.4 3 组治疗前后HbA1c、瘦素、脂联素差值比较

3 组治疗前HbA1c、瘦素、脂联素比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。3 组治疗前后HbA1c、瘦素、脂联素差值比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表5。

表3 3 组治疗前后体重、BMI、腰围差值比较（n=30，±s）

表3 3 组治疗前后体重、BMI、腰围差值比较（n=30，±s）

注：†与同组治疗前比较，P＜0.05。

表4 3 组治疗前后FPG、FINS、HOMA-IR 差值比较（n=30，±s）

表4 3 组治疗前后FPG、FINS、HOMA-IR 差值比较（n=30，±s）

注：1）与同组治疗前比较，P＜0.05；2）与达格列净组比较，P＜0.05。

表5 3 组治疗前后HbA1c、瘦素、脂联素差值比较（n=30，±s）

表5 3 组治疗前后HbA1c、瘦素、脂联素差值比较（n=30，±s）

注：1）与同组治疗前比较，P＜0.05；2）与达格列净组比较，P＜0.05。

2.5 3 组不良反应情况

对照组有1 例使用二甲双胍出现腹泻，2 天后自行缓解；序贯治疗组有2 例使用聚乙二醇洛塞那肽出现恶心，持续时间分别为5 天和6 天，后自行缓解。3 组均无患者因未能耐受药物副作用退出实验。

3 讨论

早期超重或肥胖T2DM 患者在治疗药物的选择上考虑到减重是关键。减重降糖药物除了二甲双胍外，近些年胰高血糖素样肽-1 受体激动剂（GLP-1 RAs）及钠-葡萄糖协同转运蛋白2（sodium-glucose cotransporter 2，SGLT2）抑制剂的减重疗效备受关注。

聚乙二醇洛塞那肽（PEX168）是一种新型长效GLP-1 RAs［7］，具有葡萄糖依赖的降糖作用，能够抑制胰腺α 细胞分泌胰高血糖素［8］，从而抑制异常的肝糖原输出；同时降低胃肠动力，抑制中枢食欲，减少食物摄入，且低血糖风险相对较低［9］。达格列净是SGLT2 抑制剂的一种，是以减少尿糖重吸收进而控制血糖［9］，并且具有减重、辅助控制血压等优势［10］。相关研究结果显示，达格列净减少低血糖风险对心血管疾病预后具有积极效果，另外还有独立于降糖效果外的肾脏保护作用［11-14］。

本研究通过治疗前后差值比较显示，3 组体质量、BMI、腰围治疗效果比较有差异，达格列净组和序贯治疗组在减重治疗效果上明显优于对照组，提示达格列净或聚乙二醇洛塞那肽联合达格列净序贯治疗超重或肥胖早期T2DM 患者均可有效降低体质量，并且减重效果强于一线选择降糖药物二甲双胍减重效果。序贯治疗组与达格列净组在减重指标比较无差异，但从平均值上对比体质量、BMI、腰围的差值，序贯治疗组均大于达格列净组，考虑减重效果上可能仍有差异，后续可继续扩大样本量进一步研究。聚乙二醇洛塞那肽联合达格列净序贯治疗超重或肥胖型T2DM 患者在控制血糖良好的情况下，能够明显降低BMI、控制体质量及减少心血管疾病发生风险，并能有效保护肾功能，有利于超重和肥胖T2DM 患者的远期治疗效果。

研究证实，超重或肥胖患者中脂肪组织能够分泌多种因子，通过调节人体能量平衡、食物摄入和免疫功能，其在参与胰岛素抵抗、肥胖进展、T2DM 等疾病发病过程发挥着相应的作用［15-16］。其中，与肥胖关系最为密切的为脂联素和瘦素。瘦素可产生饱食感以减少食欲，增强脂肪及能量代谢，达到减重作用。脂联素有调节体内糖脂代谢、改善胰岛素敏感性等生物效应，亦具有减重作用［17-18］。有研究显示，肥胖者大多数为高瘦素血症和瘦素抵抗，可表现为肥胖-高瘦素血症/瘦素抵抗-高胰岛素血症/胰岛素抵抗［19］。在超重或肥胖T2DM 患者中脂联素水平下降，但因瘦素抵抗敏感性下降，瘦素水平异常升高，从而导致高胰岛素血症和HOMA-IR 升高。因此，通过调节脂联素及瘦素水平以恢复反馈机制，进而可改善胰岛素抵抗，并且达到减重效果。

本研究显示，3 组瘦素、HOMA-IR 治疗后有所下降，脂联素在治疗后升高，3 组差值上有明显差异，达格列净组及序贯治疗组较对照组明显下降；同时序贯治疗组较达格列净组明显下降，表明达格列净及序贯治疗组在治疗上有明显的减重效果，减重效果明显与其是通过增强瘦素敏感性，同时抑制食欲及促进脂肪分解、恢复反馈机制，从而改善胰岛素抵抗，达到减重的作用。本研究结果还说明，相对于对照组及达格列净组，聚乙二醇洛塞那肽联合达格列净序贯治疗在良好控制血糖的基础上，能够更好的改善瘦素敏感性，缓解胰岛素抵抗，有利于超重或肥胖T2DM 患者远期控糖及减重效果，进而减少胰岛功能损伤；同时还能保护心、肾功能，故而有更好的远期疗效［20］。

综上所述，聚乙二醇洛塞那肽联合达格列净序贯治疗超重或肥胖T2DM 患者在有效控制体质量的同时，还能解除患者体内高血糖毒性作用，并在调节糖脂代谢、增强瘦素敏感性，改善胰岛素抵抗、增强胰岛素敏感性方面具有明显优势。其对于超重或肥胖早期T2DM 患者的体质量和远期疗效有重要意义；同时还能保护心、肾功能。但是由于本研究样本量小、观察时间短，后续仍将对洛塞那肽及达格列净对早期超重或肥胖T2DM患者的远期疗效进行评估，并期待多中心研究以更好的选择适合的治疗方案。