脑小血管病总体负担对缺血性脑卒中rt-PA溶栓预后的影响

张 力，姚丽雯

脑小血管病(cerebral small vessel disease，CSVD)是颅内微动脉、毛细血管、小静脉畸形、萎缩等病变总称，随着年龄增长，可致自发性脑叶出血风险升高，局部脑组织缺血缺氧，并在影像学上表现为小动脉闭塞、腔隙性脑梗死、脑白质病变等[1]。CSVD总体负担可直接反映大脑的整体损伤情况，主要包括淀粉样物质沉积、炎症或免疫介导的血管炎等，与血管性痴呆症、认知障碍、排尿障碍、步态异常的发生发展均有密切联系[2]。重组组织型纤溶酶原激活剂(recombinant human tissue plasminogen activator，rt-PA)能有效溶解血管中的血栓，抑制血小板凝聚，调节人体纤溶与凝血机制，降低炎症反应，减少缺血灶坏死面积和神经血管功能性损害[3]。但也有研究[4]指出CSVD缺血性卒中病人采取rt-PA治疗，或会增加出血风险，促进血管周围间隙扩大。基于此，为明确CSVD总体负担对缺血性脑卒中rt-PA溶栓预后的影响，本文选择100例缺血性脑卒中病人进行研究，旨在优化治疗方案，提高临床疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择江苏省常州市中医院2017年10月至2019年10月100例缺血性脑卒中病人作为研究对象，男56例，女44例；年龄42～78岁，平均(57.9±6.5)岁。纳入标准：(1)经本院伦理委员会审核批准，病人均知情同意；(2)CT、MRI等检查，可见颅内有高密度阴影、大脑灰质和白质结构改变、小动脉等出血或血管周围间隙扩大等，均确诊为CSVD；(3)近1年内没有接受过溶栓治疗或发生过脑出血；(4)缺血性脑卒中发病时间在4.5 h内，且没有使用抗凝药物，均符合rt-PA溶栓适应证。排除标准：(1)存在陈旧性梗死灶、严重精神疾病者；(2)中毒性脑病、肝性昏迷、肾衰竭、已使用其他溶栓剂治疗等；(3)近3个月内进行过颅脑手术或存在活动性出血者；(4)拒绝溶栓治疗，影像学、随访等临床资料不全。

1.2 方法 所有病人均给予rt-PA溶栓治疗(德国Boehringer lngelheim pharma GmbH&Co.KG，生产批号20170922，规格20毫克/支)，按0.9 mg/kg给药，先将病人所需剂量的10%从静脉推入，再将剩余剂量持续静脉滴注1 h，rt-PA最大剂量不超过90 mg，并在入院后48 h内充分完善影像学资料。

1.3 观察指标 根据病人发病后3个月的日常生活活动能力(activities of daily living，ADL)将病人分为预后良好组和预后不良组，比较2组的基本资料、美国国立卫生研究院卒中量表(National Institute of Health stroke scale，NIHSS)、CSVD总体负担评分。(1)ADL[5]：包括大便、小便、如厕、进食、穿衣、上下楼梯各10分，洗澡、修饰各5分，活动、转移各15分；总分<20分表示功能严重缺陷，生活完全需要依赖；总分20～40分，绝对大部分生活需要帮助；总分41～60分，部分生活需要帮助，但康复治疗效益大，可获得良好预后；总分>60分，生活基本自理。故以60分为界值，将总分>60分者分为预后良好组，总分≤60分者分为预后不良组。(2)NIHSS[6]：包括意识9分、水平凝视功能4分、面肌2分，言语、上肢肌力、手肌力、下肢肌力、步行能力各6分。总分0～15分为轻度神经功能缺损，16～30分为中度神经功能缺损，31～45分为重度神经功能缺损。(3)CSVD总体负担[7]：有腔隙性脑梗死，计1分；有脑微出血，计1分；基底节区血管周围间隙无扩大或扩大≤10个不计分，扩大>10个时，计1分；深部脑白质脑无病变或呈点状病变不计分，深部脑白质、不规则脑室周围白质病变开始融合或病变大面积融合，计1分。CSVD总分越高，负担越重。

1.4 统计学方法 采用t检验和多因素logistic回归分析。

2 结果

2.1 缺血性脑卒中病人的预后情况及其影响因素分析 发病后3个月，100例病人中58例预后良好，42例预后不良。预后良好组和预后不良组的性别、酗酒史、吸烟史、高血压、冠心病、梗死位置差异均无统计学意义(P>0.05)；预后良好组年龄>60岁的比例低于预后不良组(P<0.01)，梗死灶面积、NIHSS总分与CSVD总体负担总分均低于预后不良组(P<0.01)(见表1)。

表1 缺血性脑卒中病人预后影响因素的分析[n；百分率(%)]

2.2 CSVD总体负担对缺血性脑卒中rt-PA溶栓预后的多因素logistic回归分析 以预后是否良好为因变量(赋值：0=预后良好；1=预后不良)，表1中差异有统计学意义的项目为自变量，具体赋值情况见表2，进行多因素logistic回归分析，结果显示年龄>60岁、梗死灶面积>3.0 cm2、NIHSS>15分、CSVD总体负担>2分均为缺血性脑卒中rt-PA溶栓预后不良的独立危险因素(P<0.05～P<0.01)(见表3)。

表2 自变量赋值表

表3 CSVD总体负担对缺血性脑卒中rt-PA溶栓预后的多因素logistic回归分析

3 讨论

CSVD以血管细小、类型复杂多样为特点，目前的治疗难题是病人常有小血管梗死、脑出血、微出血并存的情况[8]。本研究中，预后良好组的年龄显著低于预后不良组，这是因为随着年龄增长，小动脉硬化、皮质病变，在基底区、脑干、小脑发生的非淀粉样变均会有所增加，致CSVD总体分担升高，缺血性脑卒中溶栓效果下降[9]。且高龄病人多有合并高血压、心血管粥样硬化等，其中部分病人的微出血病灶即使>10个，血小板也可无明显变化，在进行溶栓或抗血小板聚集治疗时，使用rt-PA或双抗治疗方案，或可诱发二次脑出血、加重出血区域的脑梗死面积[10]。同时，脑小血管病变数目越多，脑出血梗死面积越大，从而导致颅内压显著升高、多区域脑组织严重肿胀，往往需通过手术减压、清除血肿才可稳定病情，后续康复治疗所取得的疗效较小面积(1.5 cm2)脑梗死更低，神经功能损害更高[11]。因此，预后良好组的NIHSS总分显著低于预后不良组。有不同的研究[12]指出，CSVD负担程度也取决于炎症与免疫状态，通过调节免疫机制和控制炎症，减轻脑小动脉、静脉、毛细血管的损害，可有效降低脑细胞损伤，提高rt-PA溶栓预后，改善神经功能障碍。

腔隙性脑梗死是CSVD总体负担不断增加的原因之一，可直接加重颅内出血症状，影响溶栓效果。脑微出血数量≤10个时，溶栓后脑出血的风险相对较低，若脑微出血数量>10个，预后结局则较差，对于此类病人，CRAWFORD等[13]认为应尽可能少使用阿司匹林，酌情使用抗血小板药物，积极控制高血压。在血压与血糖正常的情况下，基底节区血管周围间隙均有一定的生理和免疫功能，但间隙扩大数量过多或范围过大时，则提示缺血灶形成、局部组织萎缩[14]。脑白质是神经纤维聚集区域，小血管病变点的增加、大面积融合，不仅能直达白质深部，加重CSVD总体负担，升高rt-PA溶栓后的出血率，也会进一步损害神经功能[15]。但脑白质信号偏高，病变点未融合，并不意味着脑白质功能的正常，因为脑白质区域神经细胞的减少，也会出现脑沟较深、加宽，引起病人步态不稳、夜尿增多等[16]。因此，对于脑白质病变程度较轻的病人，应尽可能地控制CSVD进展，防止脑白质硬化、脑萎缩。预后不良组的CSVD总体负担总分显著高于预后良好组，可见CSVD总体负担与rt-PA溶栓预后呈负相关。但CSVD较难通过单纯的MR、CTA等确诊或观察，所以在缺血性脑卒中的诊疗中，还需结合遗传学、临床症状、影像学、病因对病人的CSVD总体负担进行全面分析。

综上所述，年龄>60岁、梗死灶面积>3 cm2、NIHSS>15分、CSVD总体负担>2分是缺血性脑卒中rt-PA溶栓预后的独立危险因素。然而，当前对CSVD的治疗仍存在诸多瓶颈，针对高龄病人，建议加强CSVD总体负担的评估，及时排除或控制脑卒中的风险因素，对于已经发生脑卒中的病人，应尽可能地在较短时间内开通梗死脑血管、防止血栓形成，以减少缺血性梗死灶。并加强腔隙性脑梗死、微出血、基底节区血管周围间隙扩大、脑白质病变的防治，以降低CSVD总体负担，提高缺血性脑卒中溶栓预后或优化治疗方案，从而减少病人的神经功能缺损，提高其日常生活能力。