康柏西普玻璃体内注射与其联合黄斑区激光光凝对糖尿病黄斑水肿的疗效比较

蒋莉 罗小玲 秦波 邓铤明 杨明明

深圳市人民医院眼科 暨南大学第二临床医学院 南方科技大学第一附属医院 518020

糖尿病是一种全球多发慢性疾病，2017年全球成年人糖尿病患病率为总人口的8.8%，预计到2045年这一比例将增加至9.9%[1]。糖尿病可导致多器官并发症，其中糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy，DR)是糖尿病常见的并发症之一，也是全球重要的致盲眼病[1-2]。DR造成视力损害的主要原因是糖尿病黄斑水肿(diabetic macular edema，DME)。一项流行病学研究发现2017年中国20岁以上人群中糖尿病患病率达10.9%，约有1亿糖尿病患者，其中DR患者约有2 500万，DME患者约有560万[3]。DME发病机制尚未完全阐明，目前已知与氧化应激损伤，血-视网膜屏障(blood-retinal barrier，BRB)破坏，血管渗漏及持续慢性炎症反应导致组织缺氧、水肿，造成血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)大量分泌，诱导视网膜新生血管形成有关[4]。随着DME机制研究的不断深入，近年许多新的治疗药物和技术逐渐应用于临床，抗VEGF药物治疗DME效果较好，但存在多次重复注射等局限性，增加了发生眼内炎的风险。近年来联合治疗逐渐成为临床治疗DME的关注点，例如抗VEGF药物玻璃体内注射联合糖皮质激素抗炎或黄斑区激光光凝等治疗的优势也逐渐显现[5]。因此DME的合理优化治疗值得深入探讨。本研究拟比较康柏西普单独与其联合黄斑区激光光凝治疗DME的疗效及安全性，以探讨更优的DME治疗方案。

1 资料与方法

1.1 一般资料

采用非随机对照研究方法，选取2017年1月至2020年1月在深圳市人民医院眼科就诊且经眼底检查、荧光素眼底血管造影(fluorescein fundus angiography，FFA)或光相干断层扫描(optical coherence tomography，OCT)检查确诊的DME患者60例60眼，其中男33例33眼，女27例27眼；年龄18～80岁，平均(54.3±11.2)岁。所有病例按治疗方法不同分为2个组，其中接受康柏西普玻璃体内注射的患者33例33眼作为康柏西普注射组，接受康柏西普玻璃体内注射联合黄斑区激光光凝患者27例27眼作为联合治疗组。纳入标准：(1)患有1型或2型糖尿病者；(2)OCT检查显示黄斑中心视网膜厚度(central macular thickness，CMT)≥250 μm者；(3)糖尿病视网膜病变早期治疗研究视力表(the early treatment diabetic retinopathy study，ETDRS)测得患眼最佳矫正视力(best corrected visual acuity，BCVA)为20～75个字母；(4)能够配合治疗和随访且临床资料完整的患者。排除标准：(1)有眼内手术、黄斑激光光凝等治疗史者；(2)存在其他眼底疾病或既往病史者(视网膜血管阻塞、黄斑牵引、黄斑部视网膜前膜、葡萄膜炎及各种脉络膜新生血管等)；(3)存在黄斑中央结构损害者，包括色素上皮细胞萎缩、视网膜下纤维化或瘢痕、明显黄斑缺血等；(4)存在任意活动性的眼部炎症或感染者(细菌、病毒、寄生虫或真菌感染)；(5)存在虹膜红变及新生血管性青光眼患者；(6)存在严重系统性疾病，如无法控制的高血压、严重肾功能不全患者。2个组患者年龄、性别构成比、糖尿病病程、糖化血红蛋白水平、不同黄斑水肿类型眼数比较,差异均无统计学意义(均P>0.05)(表1)。本研究遵循《赫尔辛基宣言》，本研究方案经深圳市人民医院伦理委员会审核批准(批文号：LL-YK-20170405)，所有患者明确接受治疗并知晓其可能发生的并发症，均签署知情同意书。

表1 2个组患者基线资料比较Table 1 Comparison of general baseline data between the two groups组别例数/眼数性别构成比a(n/n)男/女年龄b(mean±SD,岁)糖尿病病程b(mean±SD,年)糖化血红蛋白水平b(mean±SD,%)不同黄斑水肿类型眼数a(n)局限囊样弥漫康柏西普注射组33/3319/1452.5±11.310.1±9.17.1±1.19159联合治疗组27/2714/1355.3±11.111.3±7.17.4±3.111115t/χ2值0.55-1.091.16-0.381.01P值0.730.470.490.410.38 注:(a: χ2检验;b:独立样本t检验) Note:(a: χ2 test;b:Independent samples t-test)

1.2 方法

1.2.1眼科检查 所有受试者均接受相关眼科检查。采用ETDRS检查BCVA；采用非接触眼压计(德国Zeiss公司)测量眼压；采用欧堡Daytona超广角激光扫描检眼镜(英国Optos公司)采集眼底照相；采用眼底照相机(TRC-50DX，日本Topcon公司)采集FFA图像；采用海德堡频域OCT(德国Heidelberg公司)高清扫描模式测量CMT，采集黄斑中心凹的水平及垂直方向B-scan图像，进行定量分析并行人为校准。

1.2.2康柏西普玻璃体内注射 所有患眼均按照文献[6]的标准方法在层流手术室内进行康柏西普玻璃体内注射。术前质量分数0.5%左氧氟沙星滴眼液[参天制药(中国)有限公司]点术眼，术中患者取仰卧位，复方托吡卡胺滴眼液(天津金耀集团河北永光制药有限公司)点眼扩瞳，盐酸奥布卡因滴眼液[参天制药(中国)有限公司]行表面麻醉，按内眼手术要求常规消毒铺巾、贴膜、开睑器开睑，表面麻醉下用稀释的聚维酮碘冲洗结膜囊，30号注射针头在距角膜缘3.5～4.0 mm处睫状体平坦部进针，向玻璃体腔注入10 mg/ml康柏西普(成都康弘生物有限公司)0.05 ml，拔出针头，棉棒轻压针口10 s，术毕查看患者光感，给予妥布霉素地塞米松眼膏(比利时爱尔康公司)涂眼后眼罩覆盖，观察术后眼部炎症反应、眼压及眼底情况。每月定期注射1次，连续3个月，随后根据复查情况，若患者视力下降≥5个字母数或OCT检查发现DME持续存在或复发，给予再注射治疗。

1.2.3黄斑区激光光凝 DME的激光光凝包括局灶光凝和格栅光凝，联合治疗组患者第1次注射康柏西普后1周进行光凝治疗。(1)局灶光凝治疗 使用多点扫描多波长激光仪器(北京科医人医疗激光公司)中577 nm波长的黄光，按照ETDRS要求直接光凝距黄斑中心凹500～3 000 μm所有渗漏点，光斑直径为50～100 μm，曝光时间为0.10 s，功率为100～150 mW，以局部产生淡白色1级光斑强度为标准。(2)格栅光凝 对于弥漫性黄斑水肿患者采用格栅光凝，光斑直径为50～100 μm，曝光时间为0.10 s，能量低于全视网膜光凝所需能量，间隔1～2个光斑宽度。激光治疗后3个月定期复查，如果DME持续存在或复发，间隔4个月后可考虑再次补充激光，范围可由原来中心凹外500 μm推进至300 μm。

2个组患者根据FFA结果确定DR分期，按照4-2-1原则给予全视网膜激光光凝，共计45眼，其中康柏西普注射组25眼，联合治疗组20眼。全视网膜激光光凝时机选择在患者第1次注射康柏西普后1周进行，分3～4次完成。

1.2.4随访及观察指标 随访1年，使用与治疗前相同的设备和方法进行眼科检查，记录并对比观察2个组患者治疗前，治疗1、3、6、9及12个月时的BCVA、CMT及治疗12个月时FFA显示的渗漏范围情况。主要观察指标为BCVA，次要观察指标为CMT及FFA所示渗漏范围。BCVA以ETDRS字母变化数为判断标准：提高≥15个字母为视力显著提高；提高≥5～<15个字母为视力提高；提高或降低<5个字母为视力稳定；降低≥5～<15个字母为视力降低，降低≥15个字母为视力显著降低[6]。FFA示黄斑区荧光素渗漏较基线≥1个视盘直径为黄斑水肿范围扩大，黄斑区荧光素渗漏较基线<1个视盘直径为黄斑水肿减轻，黄斑区未见明显荧光素渗漏为黄斑水肿明显减轻。

1.3 统计学方法

采用SPSS 23.0统计学软件进行统计分析，本研究中计量资料经W检验证实呈正态分布，以mean±SD表示。2个组患者治疗前后不同时间点BCVA和CMT总体差异比较采用重复测量两因素方差分析，多重比较采用LSD-t检验；2个组患眼平均注射次数差异比较采用独立样本t检验。计数资料以比率表示，2个组间黄斑水肿改善有效率差异比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组治疗前后不同时间点BCVA比较

2个组患者治疗前后不同时间点BCVA总体比较差异有统计学意义(F组间=11.02，P<0.001；F时间=56.49，P<0.001)，但二者间无交互作用(F交互作用=1.10，P=0.356)。各组内患者治疗后各时间点BCVA较治疗前均明显提高，治疗后6、9及12个月时联合治疗组患眼BCVA较康柏西普注射组明显提高，差异均有统计学意义(均P<0.05)(表2)。康柏西普注射组治疗12个月时9眼视力显著提高，占27.3%；15眼视力提高，占45.5%；8眼视力稳定，占24.2%；1眼视力下降，占3%。联合治疗组治疗12个月时13眼视力显著提高，占48.2%；8眼视力提高，占29.6%；6眼视力稳定，占22.2%；未见视力下降患眼。

表2 2个组患者治疗前后不同时间点BCVA比较(mean±SD,ETDRS字母数)Table 2 Comparison of preoperative and postoperative BCVA at various time points between the two groups (mean±SD,ETDRS letters)组别眼数不同时间点BCVA治疗前治疗1个月治疗3个月治疗6个月治疗9个月治疗12个月康柏西普注射组3351.1±14.362.5±14.3a64.1±13.3a63.1±13.5a62.5±12.5a62.1±15.1a联合治疗组2750.8±15.159.7±12.7a62.6±12.2a65.6±13.4ab64.7±11.5ab64.4±14.1ab 注:F组间=11.02,P<0.001;F时间=56.49,P<0.001;F交互作用=1.10,P=0.356.与各自治疗前值比较,aP<0.05;与康柏西普注射组比较,bP<0.05(重复测量两因素方差分析,LSD-t检验) BCVA:最佳矫正视力 Note:Fgroup=11.02,P<0.001;Ftime=56.49,P<0.001;Finteraction=1.10,P=0.356.Compared with respective pre-treatment values,aP<0.05;compared with the conbercept injection group,bP<0.05 (Two-way repeated measures ANOVA,LSD-t test) BCVA:best corrected visual acuity

2.2 各组治疗前后不同时间点CMT比较

2个组治疗前后不同时间点CMT总体比较差异有统计学意义(F组间=8.48，P<0.001；F时间=81.31，P<0.001)，但二者之间无交互作用(F交互作用=1.41，P=0.496)。2个组内患者治疗后各时间点CMT均较治疗前明显降低，治疗6、9及12个月时联合治疗组患者CMT明显低于康柏西普注射组，差异均有统计学意义(均P<0.05)(图1，表3)。

表3 2个组患者治疗前后不同时间点CMT比较(mean±SD,μm )Table 3 Comparison of preoperative and postoperative CMT at various time points between the two groups (mean±SD,μm)组别眼数不同时间点CMT治疗前治疗1个月治疗3个月治疗6个月治疗9个月治疗12个月康柏西普注射组33518.1±170.1363.4±127.7a278.5±67.8a273.4±62.9a268.4±57.2a263.6±71.4a联合治疗组27514.1±177.7355.2±116.5a279.8±67.1a259.7±64.3ab247.7±50.2ab236.7±48.8ab 注:F组间=8.48,P<0.001;F时间=81.31,P<0.001;F交互作用=1.41,P=0.496.与各组内治疗前值比较,aP<0.05;与康柏西普注射组比较,bP<0.05(重复测量两因素方差分析,LSD-t检验) CMT:黄斑中心凹视网膜厚度 Note:Fgroup=8.48,P<0.001;Ftime=81.31,P<0.001;Finteraction=1.41,P=0.496.Compared with respective pre-treatment values,aP<0.05;compared with the conbercept injection group,bP<0.05 (Two-way repeated measures ANOVA,LSD-t test) CMT:central macular thickness

图1 康柏西普注射组和联合治疗组治疗前后OCT图 各组治疗1、3、6、9和12个月时CMT均较治疗前明显变薄 Figure 1 OCT images of the two groups before and after treatment The 1-,3-,6-,9- and 12-month postoperative CMT were significantly thinner than the preoperative CMT

2.3 各组治疗12个月时黄斑水肿情况比较

治疗后12个月时，FFA检查结果显示康柏西普注射组黄斑水肿明显减轻9眼，占27.3%，黄斑水肿减轻21眼，占63.6%，黄斑水肿范围扩大3眼，占9%；联合治疗组黄斑水肿明显减轻10眼，占37%，黄斑水肿减轻16眼，占59.3%，黄斑水肿范围扩大1眼，占3.7%；康柏西普注射组治疗12个月时黄斑水肿改善有效率为91%(30/33)，明显低于联合治疗组的96.3%(26/27)，差异有统计学意义(χ2=3.430，P<0.05)。

2.4 各组患者康柏西普注射次数及安全性比较

康柏西普注射组治疗1年内平均注射(4.4±1.6)次，明显多于联合治疗组的(3.4±0.6)次，差异有统计学意义(t=9.211，P<0.05)。所有患者在随访过程中全身情况良好，均未发生青光眼、白内障、玻璃体积血、眼内炎、视网膜色素上皮层撕裂等严重并发症。9例患者在玻璃体内注射后出现轻度结膜出血，5例患者注射康柏西普后诉黑矇，数秒后恢复正常，3例患者激光光凝后诉眼胀痛，休息后缓解，1 h后复测眼压基本正常。

3 讨论

DME可出现于DR进程的任何阶段，严重损害患者视力[7]。DME发病机制尚未完全阐明，传统理论认为高血糖导致微血管病变过程中发生氧化应激损伤、VEGF因子及炎性因子表达升高[8]，造成毛细血管闭塞及无灌注区形成，从而导致视网膜屏障功能破坏，继发DME。

黄斑区激光光凝是治疗DME的主要方法，Zhang等[9]研究结果显示经激光光凝治疗后约半数临床意义黄斑水肿(clinically significant macular edema，CSME)患者可避免严重的视力丧失，黄斑区视网膜激光光凝是治疗CSME的金标准[9]。但随后更多的研究发现，黄斑区视网膜激光光凝仅能降低患者发生严重视力下降的风险，却不能明显提高视力，10%～15%的患者在接受治疗后仍有不同程度视力丧失[10-11]。随着DME发病机制研究的深入，多种新的药物及剂型不断被开发，其中抗VEGF药物的应用在DME治疗史上具有里程碑意义。多项大型多中心Ⅲ期临床随机对照研究结果，如RISE和RIDE研究、VISTA和VIVID研究，均显示玻璃体内注射抗VEGF药物治疗DME安全且有效[12-14]，这些临床试验逐步奠定了玻璃体内注射抗VEGF药物成为DME的新的一线治疗方法。因此，临床上黄斑区视网膜光凝的单独应用逐渐减少。2010年糖尿病视网膜病变临床研究将单独雷珠单抗治疗与雷珠单抗联合初始黄斑区视网膜光凝治疗的效果进行对比分析后得出的结论是联合治疗组的视力预后更好，并可减少雷珠单抗的注射次数[15]。Lang等[5]研究发现，雷珠单抗玻璃体内注射联合黄斑区视网膜激光光凝治疗DME的效果优于单纯黄斑区视网膜激光光凝，其可能的原因是激光通过热效应降低视网膜内层耗氧量，导致视网膜血管收缩，通透性降低，从而改善视网膜外屏障功能，减轻黄斑水肿，同时联合抗VEGF药物治疗可抑制视网膜新生血管形成，进一步促进视功能恢复。综合化、个性化的治疗是未来DME研究的新方向。

目前抗VEGF药物种类繁多，康柏西普是我国自主研发的经国家食品药品监督管理总局批准应用于眼内注射的最新融合蛋白类抗VEGF生物制剂，具有亲和力强、作用时间长，多靶点结合VEGF的特点[4]。SAILING研究结果显示，康柏西普可显著提高患者视力、降低CMT厚度以及减少血管渗漏面积[16]。此外，一项纳入62例68眼DME患者的真实世界研究显示，采用3+PRN方案，康柏西普注射组与雷珠单抗注射组在治疗12个月时视力与解剖学结构均较基线时显著改善，且2个组获益相似，但康柏西普注射组所需注射次数少于雷珠单抗注射组[17]。本研究结果显示，治疗6、9和12个月联合治疗组BCVA较康柏西普注射组明显提高，CMT较康柏西普注射组明显降低，差异均有统计学意义，说明联合黄斑区激光光凝治疗DME对于远期提高患者视力、改善视网膜厚度的治疗效果较单纯玻璃体内注射康柏西普更好。在1年的随访观察中，所有患者均未出现手术相关的严重全身及局部并发症，安全性好。联合治疗组的玻璃体内注射次数明显少于康柏西普注射组。

综上所述，本研究结果证明单纯玻璃体内注射康柏西普或联合黄斑区激光光凝治疗DME均可有效提高或稳定视力，改善黄斑水肿，安全性较好，其中玻璃体内注射康柏西普联合黄斑区激光光凝治疗DME的长期疗效较单纯玻璃体内注射康柏西普更好，注药次数更少。但由于本研究样本量小，随访时间较短，其安全性和远期疗效还需要大样本、多中心临床研究来进一步证实。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突