血栓通与尤瑞克林联合对急性脑梗死患者神经及硬化斑块稳定性影响的研究

张朵朵，马田清，刘雷风

1.南阳市宛城区第一人民医院，河南 南阳 473000；2.南阳市第一人民医院，河南 南阳 473000

急性脑梗死（acute cerebral infarction，ACI）是指脑动脉血管狭窄或闭塞导致的以神经功能障碍为临床表现的病理特征，多发于中老年群体，具有较高致残、致死风险［1］。研究显示ACI 患者伴有不同程度凝血纤溶功能障碍，可引起神经介质水平紊乱，影响神经功能［2］。静脉溶栓是临床治疗ACI 常用治疗手段，虽能获得确切疗效，但部分患者受时间窗限制入院时已失去静脉溶栓机会，临床针对此类患者主张抗血小板聚集、神经营养、改善微循环等治疗［3］。尤瑞克林为临床常用药物，虽能取得显著疗效，但有研究显示，其副作用较大，影响预后［4］。而血栓通主要成分为三七总皂苷，能抑制炎症，抑制血小板聚集，改善血液微循环。本研究选取118例ACI 患者进行分组研究，旨在进一步分析尤瑞克林联合血栓通的临床优势。

1 资料与方法

1.1 一般资料

将2020 年11 月至2022 年4 月南阳市宛城区第一人民医院118 例ACI 患者按照随机双盲法分为两组，各59 例。常规组男34 例，女25 例；年龄范围51～74 岁，年龄（62.95±4.99）岁；体质量指数（BMI）范围19～26 kg/m2，BMI（22.76±1.45）kg/m2；病程范围9～34 h，病程（21.17±5.33）h；不良习惯：饮酒33 例，吸烟25 例；并发症：高脂血症7 例，糖尿病5 例，高血压10 例。联合组男32 例，女27 例；年龄范围52～76 岁，年龄（64.05±5.33）岁；BMI 范围20～27 kg/m2，BMI（23.11±1.39）kg/m2；病程范围8～32 h，病程（19.45±4.83）h；不良习惯：饮酒30 例，吸烟27 例；并发症：高脂血症8 例，糖尿病6 例，高血压9 例。两组一般资料间差异无统计学意义（P>0.05）。

1.2 纳排标准

入选标准：经头颅MRI 后CT 检测符合《2019 AHA/ASA 指南：急性缺血性卒中的早期管理（更新版）》［5］中ACI 诊断相关诊断；病程≥8 h；近期未使用过溶栓、抗凝等药物；患者首次发病；入院时生命体征稳定。排除标准：合并颅内病变（血管畸形、动脉瘤、脑创伤后遗症、脑积水、脑膜炎等）者；对研究药物过敏者；确诊为恶性肿瘤者；合并心源性ACI 患者。

1.3 方法

1.3.1 治疗方法入院后患者均给予调节血脂、控制血压、营养支持、呼吸和吸氧支持、脑保护等基础治疗。常规组给予注射用尤瑞克林（广东天普生化医药股份有限公司，国药准字H20052065，规格：0.15 PNA 单位）静滴，0.15 PNA 单位尤瑞克林+100 mL 生理盐水静滴30 min，1 次/d。在此基础上用同血栓通应用剂量的生理盐水作为安慰剂。联合组于常规组基础上给予血栓通注射液［哈尔滨圣泰生物制药有限公司，国药准字Z23020823，规格：2 mL∶70 mg（三七总皂苷）］静滴，210 mg 血栓通＋250 mL 生理盐水静脉滴注，1 次/d。治疗2 周评估疗效。

1.3.2 实验室方法采集10 mL 静脉血，离心取血清，冷藏待测。以ELISA 测定α 颗粒膜蛋白-140（GMP-140）、纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）、纤溶酶原激活物（t-PA）、单核细胞趋化因子（MCP-1）、脂蛋白磷脂酶A2（Lp-PLA2）、S100钙结合蛋白A12（S100A12）、CXC 趋化因子配体16（CXCL16）水平，试剂、试剂盒购自天津康尔克公司。

1.4 观察指标

（1）临床疗效。治愈：美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分减少＞90%；显效：NIHSS评分减少（45%～89%）；有效：NIHSS 评分减少（18%～44%）；无效：未达上述标准。治愈、显效、有效计入总有效。（2）神经缺损程度、生活质量。采用NIHSS 评估神经缺损程度，0～42 分，得分越高表示神经功能缺损越严重；以日常活动量表（ADL）评估生活质量，0～100 分，评分与生活质量呈正相关。（3）动脉粥样硬化斑块稳定性。采用超声诊断系统（华声公司，Navi i 型）测定颈动脉内膜中层厚度（IMT）、斑块总面积，Crouse 积分为单侧每个孤立斑块最大厚度之和。（4）凝血纤溶功能指标，包括GMP-140、PAI-1、t-PA。（5）血清指标，包括MCP-1、Lp-PLA2、S100A12、CXCL16。

1.5 统计学方法

以SPSS 23.0 分析数据，计量资料具备Bartlett方差齐性且符合K-S 正态性分布，以描述，组内比较采用配对t检验，组间比较以独立样本t检验。计数资料以例（%）描述，采用χ2检验。P<0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效

联合组总有效率（94.92%）高于常规组（83.05%）（P<0.05）。见表1。

表1 两组临床疗效比较［例（%）］

2.2 NIHSS、ADL 评分

两组治疗前NIHSS、ADL 评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后与常规组比较，联合组NIHSS 评分较低，ADL 评分较高（P<0.05）。见表2。

表2 两组NIHSS、ADL评分比较（） 分

表2 两组NIHSS、ADL评分比较（） 分

2.3 斑块稳定性

两组治疗前斑块总面积、IMT、Crouse 积分间差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后与常规组比较，联合组斑块总面积较小，IMT 较薄，Crouse 积分较低（P<0.05）。见表3。

表3 两组斑块稳定性比较（）

表3 两组斑块稳定性比较（）

2.4 凝血纤溶功能指标

两组治疗前PAI-1、t-PA、GMP-140 水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后与常规组比较，联合组t-PA 水平较高，GMP-140、PAI-1 水平较低（P<0.05）。见表4。

表4 两组凝血纤溶功能指标比较（）

表4 两组凝血纤溶功能指标比较（）

2.5 血清CXCL16、S100A12、Lp-PLA2、MCP-1 水平

两组治疗前血清CXCL16、S100A12、Lp-PLA2、MCP-1 水平间差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后相较于常规组，联合组血清CXCL16、S100A12、Lp-PLA2、MCP-1 水平均较低（P<0.05）。见表5。

表5 两组血清CXCL16、S100A12、Lp-PLA2、MCP-1水平比较（）

表5 两组血清CXCL16、S100A12、Lp-PLA2、MCP-1水平比较（）

3 讨论

ACI 发病机制相对复杂，动脉粥样硬化是其发生直接病因，血管再通、恢复脑组织代谢，改善神经功能是其治疗原则［6］。尤瑞克林是ACI 患者失去静脉溶栓机会常用药物，能促进肌肽和血管舒张素分泌，用于ACI 临床治疗，能舒张患者脑动脉，提高血红蛋白含量，减缓脑梗死面积增加，有助于改善脑代谢。刘满卓等［7］研究将尤瑞克林联合血管介入治疗ACI 结果显示，有效率为90%，且NIHSS评分、血液流变学指标显著改善。而辛茹、秦付绕［8］采用依达拉奉联合尤瑞克林用于ACI 治疗中显示，有效率为91.86%，且NIHSS 评分及炎症介质水平显著降低。上述研究提示尤瑞克林在ACI 治疗中具有显著优势。

血栓通是中药制剂，可祛瘀活血、通经止痛。用于ACI 治疗能扩张血管，减缓血小板集，同时改善内皮功能，恢复血供，改善组织缺氧、缺血状态，降低神经功能损伤程度。王晓宇等［9］以血栓通与丁苯酞联合治疗老年ACI 效果显著，血小板聚集率、血浆黏度等指标显著降低。而唐梅等［10］将血栓通胶囊用于进展性脑梗死治疗，结果提示治疗后红细胞沉降率、NIHSS 评分明显改善。而本研究显示，治疗后相较于常规组，联合组总有效率、ADL 评分较高，斑块总面积较小，IMT 较薄，NIHSS、Crouse积分较低，提示血栓通联合尤瑞克林效果更具优势，能提高斑块稳定性，减轻神经功能损伤，提高生存质量。究其原因可能在于尤瑞克林仅能减缓血小板聚集，舒张血管，效果不够全面，而联合血栓通能改善内皮功能，预防血管再灌注损伤，且能增强血小板抑制效果。

Lp-PLA2 是能与低密度脂蛋白结合的新型炎症标志物，可参与机体炎症反应，加速斑块破裂，且与神经功能缺损程度呈正相关。既往研究发现，Lp-PLA2 在稳定斑块中含量较低，一定程度能评估动脉粥样硬化斑块稳定［11］。S100A12 为促炎反应的钙结合蛋白，能促使单核细胞迁移，加速巨噬细胞释放Lp-PLA2 等炎症介质，加重动脉粥样硬化。CXCL16 是新发现具有趋化、黏附作用的细胞因子，ACI 患者局部血液循环障碍激活炎症反应，促使CXCL16 表达，加重炎症反应，推动动脉粥样硬化的形成及进展。MCP-1 为亚趋化因子，能趋化巨噬细胞，引发炎症瀑布反应，在正常组织表达水平较低，而ACI 患者脑内多种细胞中MCP-1 水平显著升高，且升高幅度与脑损伤程度呈正相关。且有研究显示，降低脑组织MCP-1 水平能减轻炎症反应，减小脑梗死体积［12］。本研究显示，治疗后联合组血清CXCL16、S100A12、Lp-PLA2、MCP-1 水平低于常规组，提示联合治疗能有效减轻机体炎症反应，分析原因尤瑞克林与血栓通联合能完善治疗机制，能抑制巨噬细胞活性，减缓白细胞迁徙和蛋白渗出，从而增强抗炎效果。

随着ACI 相关机制研究不断深入，凝血纤溶功能障碍在ACI 形成及进展中的作用得到认可，且在心血管疾病及出血疾病中扮演不可或缺的角色［13-14］。其中GMP-140 存在于血小板α 颗粒膜上，正常血小板水平较低，ACI 患者血小板被激活，随着α 颗粒内容物释放，GMP-140 水平随之升高，能作为反映血小板活化程度指标。t-PA 是纤溶系统激活因子丝氨酸蛋白酶，能与纤维蛋白特异性结合形成纤溶酶，参与血栓溶解，且能抑制血小板聚集；而PAI-1 是纤溶酶原抑制剂，在纤溶系统发挥调节作用。正常情况下，t-PA 与PAI-1处于动态平衡，能调节保持血管畅通及其完整性，一旦平衡打破，可造成血栓形成。本研究显示，治疗后联合组t-PA 水平高于对照组，GMP-140、PAI-1 水平低于对照组，提示联合治疗能改善患者凝血纤溶功能，究其原因尤瑞克林能提高血管舒张素水平，抑制血小板聚集，改善局部血流，改善脑部微循环；而血栓通主要成分三七总皂苷与钙依赖性纤维原蛋白受体结合、二磷酸腺苷与血小板受体结合等多种机制抑制血小板活化，且能扩张血管、改善血液循环；两者联合能增强治疗效果，从而促使凝血纤溶功能恢复。

综上所述，尤瑞克林与血栓通联用能提高ACI患者疗效，抑制炎症反应，改善凝血纤溶功能，提高斑块稳定性，改善神经功能，提高预后生存能力。