黄体酮联合叶酸在孕晚期合并早期宫颈癌患者中的应用效果及对妊娠结局的影响△

杨晓钟，党楠，马雯霞#，杨柳青

西安医学院第二附属医院1药剂科，2消化科，西安 710038

宫颈癌是一种女性常见的恶性肿瘤[1]，严重威胁女性的生命健康。由于妊娠合并宫颈癌的特殊性，对患者进行治疗时可能会对胎儿的生长发育造成影响，甚至会导致不良妊娠结局，并影响患者的生育功能[2]。因此，寻求一种能保证胎儿安全的宫颈癌治疗方法，成为具有重大科学意义的课题。黄体酮也称孕酮[3]，是卵巢分泌的一种天然孕激素，可以维持女性的子宫内膜稳定，具有一定的保胎作用；叶酸是一种水溶性维生素，属于维生素B族[4-5]。机体叶酸缺乏能导致贫血，增加胚胎停育、神经管缺陷及流产等的发生风险。目前，临床多应用黄体酮、叶酸等来改善复发性流产患者的妊娠结局，但目前黄体酮联合叶酸在孕晚期合并宫颈癌患者中的应用及相关研究还鲜有报道。本研究探讨黄体酮联合叶酸对孕晚期合并早期宫颈癌患者血清基质金属蛋白酶8（matrix metalloproteinase 8，MMP8）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）及妊娠结局等的影响，旨在为孕晚期合并早期宫颈癌患者的保胎治疗提供理论依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2014年3月至2022年3月西安医学院第二附属医院收治的孕晚期合并早期宫颈癌的患者。纳入标准：①开始治疗时间为孕28～33周；②符合《宫颈癌诊疗规范（2018年版）》[6]中关于宫颈癌的诊断标准，临床分期为Ⅰ期；③单胎初次妊娠；④无药物过敏史；⑤无自身免疫性疾病；⑥于妊娠35周行剖宫产术终止妊娠。排除标准：①合并严重感染性疾病或炎症；②临床资料不完整。依据纳入和排除标准，本研究共纳入86例孕晚期合并早期宫颈癌的患者，依据治疗方法的不同分为对照组和联合组，每组43例，对照组患者给予黄体酮治疗，联合组患者给予黄体酮联合叶酸治疗。对照组患者，年龄25～36岁，平均（28.61±2.52）岁；孕周28～33周，平均（31.12±1.48）周；临床分期：ⅠA期30例，ⅠB期13例。联合组患者，年龄25～38岁，平均（28.14±2.75）岁；孕周29～33周，平均（31.02±1.79）周；临床分期：ⅠA期28例，ⅠB期15例。两组患者年龄、孕周、临床分期比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准通过，所有患者均知情同意并签署知情同意书。

1.2 治疗方法

两组患者均给予紫杉醇+卡铂新辅助化疗：紫杉醇135 mg/m2，卡铂0.3 g/m2静脉滴注，3周为1个疗程，连续治疗2个疗程。对照组患者在此基础上给予黄体酮100 mg口服，每天2次，早晚各1次，连续治疗1周。联合组患者在对照组的基础上给予叶酸0.4 mg口服，每天1次，午餐半小时后服用，连续治疗1周。

1.3 观察指标和评价标准

①治疗前后，采集两组患者外周静脉血5 ml，随后立即注入含乙二胺四乙酸（ethylenediaminetetraacetic acid，EDTA）的真空采血管中，3000 r/min离心10 min后取血浆，分装于0.5 ml的离心管内，-70℃冰箱保存待检。采用酶联免疫吸附测定检测血清MMP8、IL-6、凋亡相关因子（factor associated suicide，Fas）水平，高效液相色谱法检测同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）水平，流式细胞术检测辅助性T细胞17（helper T cell 17，Th17）水平。②比较两组患者的不良妊娠结局，包括新生儿窒息、胎儿窘迫、巨大儿、胎儿生长受限、早产、流产。③比较两组患者的保胎成功情况，将足月分娩和早产作为保胎成功，计算保胎成功率。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0软件对所有数据进行统计分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 MMP8、IL-6、Hcy、Fas、Th17水平的比较

治疗前，两组患者MMP8、IL-6、Hcy、Fas、Th17水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，联合组患者MMP8、IL-6、Hcy、Th17水平均低于本组治疗前，Fas水平均高于本组治疗前，且联合组患者 MMP8、IL-6、Hcy、Th17水平均低于对照组，Fas水平高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表1）

表1 治疗前后两组患者MMP8、IL-6、Hcy、Fas、Th17水平的比较

2.2 不良妊娠结局的比较

联合组患者不良妊娠结局总发生率为54.49%（23/43），低于对照组患者的95.35%（41/43），差异有统计学意义（χ2=69.246，P＜0.05）。（表2）

表2 两组患者的不良妊娠结局发生情况[n（%）]

2.3 保胎成功情况的比较

联合组患者足月分娩23例，早产11例，保胎成功率为79.07%（34/43）；对照组患者足月分娩13例，早产11例，保胎成功率为55.81%（24/43）；观察组患者的保胎成功率高于对照组，差异有统计学意义（χ2=124.376，P＜0.05）。

3 讨论

对于妊娠合并宫颈癌的患者，中国专家共识是在治疗中优先考虑孕妇的安全[7]，因此在一般情况下，终止妊娠是最好的选择，但对于孕晚期合并宫颈癌的患者则不太适用。宫颈癌患者易出现阴道出血、子宫疼痛等多种症状[8]，明显增加了正常分娩的风险，且宫颈癌患者使用的化疗药物多具有明显的不良反应[9]，治疗时可能会对胎儿造成影响，提高了不良妊娠结局发生率。黄体酮是常用的保胎药物，其通过提高机体的孕激素水平，能在一定程度上避免雌激素刺激子宫肌层，降低子宫兴奋性，减少子宫的出血风险或抑制子宫收缩，对先兆流产有一定作用[10]。有相关文献报道，高效孕激素可以治疗子宫内膜癌并保留生育能力，提高妊娠期宫颈癌患者的分娩成功率[11]。叶酸又称为维生素B9，具有预防神经管畸形的作用，是妊娠期女性常规补充的营养素[12]。叶酸还可以对细胞的生长发育发挥作用，叶酸缺乏可能会损伤正常细胞的生物学功能，有研究表明，宫颈癌患者叶酸代谢多呈障碍状态，叶酸及其代谢物水平与宫颈癌的发生发展密切相关[13]。

MMP8属于基质金属蛋白酶，可参与宫颈成熟、分娩、早产、胎膜早破等生理或病理过程，在分娩过程中有重要作用[14-15]。IL-6是一类炎性因子，羊水中IL-6有免疫营养作用，可介导炎症反应，刺激机体前列腺素的产生，增强宫缩从而启动分娩过程[16-17]。IL-6对MMP8有刺激及激活作用，可刺激MMP8的分泌、激活，降解胎膜组织致使胎膜早破，引发早产。本研究结果显示，治疗后，两组患者MMP8、IL-6水平均低于本组治疗前，且联合组患者MMP8、IL-6水平均低于对照组。表明两种治疗方法均对胎儿有一定的保护效果，但黄体酮联合叶酸的保胎效果更有优势。

Hcy是蛋氨酸在人体器官中代谢时所形成的具有一定细胞毒性的代谢产物[13]，与人体的氧化应激反应密切相关，且与宫颈癌的疾病进展关系密切[18]；Fas是一种细胞凋亡因子，在肿瘤的发生发展中有重要作用[19]；Th17是一种新型特异性细胞，参与体内炎症反应以及自身免疫性疾病发生发展过程，其在乳腺癌、肺癌、胃癌、淋巴癌等多种恶性肿瘤患者血清中高表达[20]。本研究结果显示，治疗后，联合组患者Hcy、Th17水平均低于对照组，Fas水平高于对照组，提示联合组患者的病情被有效控制。这可能是因为联合组患者通过补充叶酸，有效降低了血清Hcy水平，改善了患者体内的氧化应激反应，维持了DNA的稳定性，且叶酸可以参与全部的人体代谢活动，改善了内环境，有利于Fas、Th17趋于正常。本研究结果显示，联合组患者的不良妊娠结局总发生率低于对照组，保胎成功率高于对照组，表明黄体酮联合叶酸对孕晚期合并宫颈癌患者有良好的疗效。

综上所述，黄体酮联合叶酸可以降低孕晚期合并早期宫颈癌患者的血清MMP8、IL-6、Hcy、Th17水平，升高Fas水平，具有较好的保胎效果和安全性。但本研究未对相关的分子机制进行探讨，将在后续研究中进一步探讨，并扩大样本量验证黄体酮联合叶酸治疗孕晚期宫颈癌的可靠性，同时针对本研究常见的不良反应通过调整剂量等方式进行全面的改善和补充。