利伐沙班预防乳腺癌患者导管相关性血栓的临床研究△

桑蝶，范善民，赵晓慧，郑利军，张金涛，李诗语，张晓燕，王银凤

北京市朝阳区三环肿瘤医院肿瘤内科，北京 100122

最新癌症统计数据显示，乳腺癌发病率居全世界第一位，严重危害女性身心健康[1]。化疗为乳腺癌的重要治疗策略，多周期化疗的患者将深静脉置管作为输液通路十分必要。然而，导管相关性血栓（catheter related thrombosis，CRT）为深静脉置管的常见并发症之一[2]，发生率为1.5%～66.0%[3]，具有一定风险且影响患者生活质量。因此，如何预防或减少CRT是临床医师讨论的热点。利伐沙班为新型口服抗凝药物，通过直接抑制凝血因子Ⅹa而达到抗凝效果，在中国，利伐沙班预防恶性肿瘤静脉血栓有指南推荐和文献支持[4]，而缺少真实世界研究数据。本研究旨在分析利伐沙班预防CRT的作用及安全性，为血栓防治提供参考依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2020年9月至2021年9月北京市朝阳区三环肿瘤医院收治的乳腺癌患者的病历资料。纳入标准：①经病理组织学检查确诊为乳腺癌；②置管类型包括经外周静脉穿刺的中心静脉导管（peripherally inserted central venous catheter，PICC）、锁骨下静脉置管、输液港；③年龄≥20岁且＜75岁；④接受利伐沙班预防抗凝治疗；⑤美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）体力状况评分0～2分，生存期＞3个月。排除标准：①非乳腺癌；②既往有静脉血栓病史；③合并其他类型恶性肿瘤；④血小板减少，有出血倾向；⑤拔管后6个月内失访。根据纳入、排除标准，共纳入88例乳腺癌患者，均为女性；年龄26～70岁，中位年龄51岁；化疗4～8个周期，中位化疗6个周期，蒽环类+紫杉类方案67例（76.1%），其他方案（主要包括铂类、吉西他滨、艾立布林、靶向药物）21例（23.9%）；Luminal型56例（63.6%），人表皮生长因子受体 2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）过表达型15例（17.0%），三阴性乳腺癌17例（19.3%）；病理分期：Ⅰ期11例（12.5%），Ⅱ期31例（35.2%），Ⅲ期 28例（31.8%），Ⅳ期 18例（20.5%）；PICC置管78例（88.6%），锁骨下静脉置管6例（6.8%），输液港4例（4.5%）；置管前D-二聚体升高37例（42.0%），血红蛋白降低32例（36.4%），血清脂蛋白降低45例（51.1%）。

1.2 CRT诊断及治疗方法

对所有患者进行血栓风险评估，恶性肿瘤、置管、化疗均为血栓形成的危险因素，因此88例患者均在置管后6 h开始口服利伐沙班预防抗凝治疗1个月，每天1次，每次10 mg。血管彩色超声诊断静脉血栓具有较高特异度和灵敏度，且因无创、安全、费用低等优势被作为确诊CRT的首选。本研究在每个化疗周期前对患者进行四肢血管超声及凝血功能、肝肾功能、血常规检查。血栓治疗：口服利伐沙班抗凝治疗至少3个月，每12小时1次，每次15 mg，每21天复查血管超声评估血栓情况。CRT患者拔除导管后复查胸部增强CT判断有无肺栓塞，拔管后6个月再次复查上肢血管超声。

1.3 随访

采用查阅住院病历、门诊病历或电话联系的方式对患者进行随访，随访截止时间为2022年3月15日，中位随访时间8个月（6～18个月），记录患者血管超声、血常规及凝血功能检查结果。

1.4 统计学分析

采用SPSS 25.0统计软件进行数据分析，计数资料以例数及率（%）表示，组间比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 CRT发生情况

所有患者深静脉置管后接受利伐沙班预防抗凝治疗1个月，通过复查血管超声确认CRT发生率为20.5%（18/88），其中8例患者出现置管一侧肢体肿胀、疼痛症状，10例患者无临床症状，仅在定期复查中发现血栓。18例CRT患者导管功能完好，直至化疗结束拔除导管，给予胸部增强CT检查均无肺栓塞表现。深静脉置管后30天内形成血栓的患者占50.0%（9/18），30～60天形成血栓的患者占38.9%（7/18），61～90天形成血栓的患者占5.6%（1/18），91～150天形成血栓的患者占5.6%（1/18）。血栓厚度0.2～0.4 cm占66.7%（12/18），0.5～0.9 cm占22.2%（4/18），1.0～1.1 cm占11.1%（2/18）。诊断为CRT的患者接受利伐沙班抗凝治疗3个月以上，同时保留置管化疗，30天内血栓消退患者占61.1%（11/18），30～60天血栓消退患者占33.3%（6/18），有1例输液港患者抗凝治疗8个月仍有陈旧性血栓。

2.2 不同置管类型CRT发生情况

共18例患者发生CRT，其中PICC置管CRT发生率为17.9%（14/78），血栓位于贵要静脉、锁骨下静脉、腋静脉、颈内静脉；锁骨下静脉置管CRT发生率为50.0%（3/6），血栓位于锁骨下静脉、颈内静脉；输液港CRT发生率为25.0%（1/4），血栓位于颈内静脉。（表 1）

表1 不同置管类型乳腺癌患者CRT形成时间及部位[n（%）]

2.3 不同临床特征乳腺癌患者CRT发生情况的比较

不同年龄、置管类型、病理分期、化疗方案及置管前D-二聚体、血清脂蛋白、血红蛋白水平患者CRT发生情况比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）（表2）。88例患者抗凝药物治疗过程中未出现药物相关性出血、肝功能不全、血小板及白细胞降低等不良反应。

表2 不同临床特征乳腺癌患者CRT发生情况的比较

3 讨论

深静脉置管作为肿瘤患者化疗或营养支持治疗的重要通路，不同置管类型因穿刺部位不同各有优劣，在临床中均得到了广泛应用。然而，因肿瘤疾病本身、抗肿瘤治疗药物、生活方式以及导管置入等原因，CRT成为置管最常见的并发症之一，具有治疗时间长、起病隐匿、发生率较高等特点[5-6]，影响患者生活质量，部分患者甚至延迟或中断抗肿瘤治疗，给临床带来很多困扰。

目前新型抗凝药物利伐沙班预防肿瘤患者静脉血栓仅有文献支持和指南推荐，并无适应证，其抗凝疗效及安全性与低分子肝素一致[7]，一直以来肿瘤患者在预防静脉血栓方面存在很多争议，研究结论不尽相同。2020年美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）及中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）等权威指南关于静脉血栓的防治提出，对于中高危血栓风险、活动性肿瘤住院患者，在无出血禁忌证的情况下，建议给予预防性药物抗凝治疗[8-9]。但是，在临床实践中，无论是三级综合医院或是肿瘤专科医院对静脉血栓栓塞症（venous thrombo embolism，VTE）的预防意识仍比较薄弱，中山大学肿瘤医院徐瑞华教授团队2021年对中国主要城市三级医疗机构的研究结果显示，709例VTE高危患者中，666例（93.9%）未接受任何VTE预防[10]，中国肿瘤住院患者的VTE防控存在严重不足，VTE预防措施未得到贯彻实施，亟需加强医护人员及患者的VTE防控意识，规范VTE风险评估及处理流程，采取规范化、标准化的防治策略，提高临床VTE防控实施能力。

本研究针对具有血栓危险因素的患者给予预防血栓治疗措施，观察利伐沙班在预防CRT中的疗效及抗凝治疗的安全性。结果显示，88例患者CRT发生率为20.5%（18/88），血栓厚度0.2～1.1 cm，主要位于管周。其中PICC置管CRT发生率为17.9%（14/78），血栓位于贵要静脉、锁骨下静脉、腋静脉、颈内静脉；锁骨下静脉置管CRT发生率为50.0%（3/6），血栓位于锁骨下静脉、颈内静脉；输液港CRT发生率为25.0%（1/4），血栓位于颈内静脉。深静脉置管后2个月内形成CRT的患者占88.9%（16/18），1例患者在置管后第5个月形成CRT。CRT患者给予口服利伐沙班抗凝治疗，每12小时1次，每次15 mg，至少3个月，同时保留置管，安全性较好，输液顺畅，不影响同期化疗。每个化疗周期复查血管超声，2个月内血栓消退的患者占94.4%（17/18）。本研究中44.4%（8/18）的CRT患者出现置管上肢疼痛及肿胀症状，55.6%的患者无临床表现，仅在定期复查中发现。Fallouh等[11]针对新生儿、肿瘤患者、血液疾病患者进行研究，发现PICC CRT发生率为2%～75%，70%以上的患者于置管后1～2个月形成血栓，有症状的PICC CRT发生率为1%～75%。本研究结果与既往文献结果大致相符。既往文献报道，CRT可能与患者年龄、肿瘤部位、疾病分期、凝血功能、化疗、放疗、手术等因素存在一定相关性[12-14]。本研究结果显示，不同年龄、置管类型、病理分期、化疗方案及置管前D-二聚体、血清脂蛋白、血红蛋白水平患者CRT发生情况比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），分析其原因可能与本研究CRT患者数量以及总样本量不足有关，后续会扩大研究范围关注和探索这一结果。

肿瘤患者CRT的发生率随定期复查频率、置管方式、静脉导管型号、CRT诊断方式的不同而存在差异，不同研究中结果有所不同，CRT发生率为1.5%～66.0%，其危险因素一直存在争论。有系统综述指出，纳入的25篇研究CRT危险因素的文献得出的结论无一相同，CRT独立危险因素难以获得共识[15-16]。本研究中，患者接受利伐沙班预防抗凝治疗1个月，CRT发生率为20.5%，与既往研究比较，结论相似[17-18]，也高于少部分研究的结果[14-15]。分析可能的原因为：①本研究中每21天复查血管超声，即使无症状，也定期复查，检查次数较多，诊断率高。②本研究中患者均接受中位6个周期的化疗，而化疗可能增加肿瘤患者血栓的发生风险。③本研究随访时间长，随访至拔管后6个月。

安全性方面，88例患者接受利伐沙班抗凝治疗无药物相关性出血、肝功能不全、骨髓抑制等不良反应，所有患者无中途停药，依从性好，复查胸部CT无肺栓塞。

综上所述，乳腺癌患者接受利伐沙班预防治疗1个月可能一定程度减少CRT，是否可以延长抗凝治疗时间提高疗效有待进一步研究。利伐沙班抗凝治疗的同时不影响同期化疗，安全性较好。