葆宫止血颗粒辅助炔雌醇环丙孕酮片治疗异常子宫出血疗效及其对性激素水平的影响

余红梅，陈惠芳，曾祯，马金香

异常子宫出血(AUB)指子宫出现异常的出血周期、频率，缺乏规律性，及经期时间过长、经期出血量过多等现象，是妇科常见的疾病，多发生于育龄期且非妊娠期女性。Estadella等[1]研究表明，AUB的发病原因复杂，多由于盆腔疾病、感染、凝血功能障碍和甲状腺功能减退等多因素共同作用所致，临床诊治具有一定难度。AUB主要临床表现为性生活质量下降、不孕不育、月经失调等，随病程进展可能需行子宫切除治疗，对患者的身心均会造成较大影响。由于AUB除出血异常外，无其他异常表现，多数患者未予以高度重视，而早发现、早治疗对于改善AUB患者的生活质量具有重要意义。目前西医治疗方案分为手术治疗和药物治疗，其中药物治疗多采用雌孕激素药物进行治疗，炔雌醇环丙孕酮片为常用的短效避孕药，也多用于女性激素分泌紊乱性疾病的治疗。但AUB病情迁延难愈，停药后易复发，为临床治疗带来一定困难。中医学理论认为，AUB属于“崩漏”范畴，病机为冲任损伤，脾不统血，因此中医治疗以固经止血、益气强肾为基本原则[2]。葆宫止血颗粒是一种中成药，常用于治疗月经量过多、经期延长等妇科疾病。鉴于此，本研究旨在分析葆宫止血颗粒辅助炔雌醇环丙孕酮片治疗AUB的效果及其对患者性激素水平的影响，详细报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 将2020年3月—2021年11月福鼎市医院收治的77例AUB患者纳入研究，按随机数字表法分为对照组39例和观察组38例。对照组年龄(39.98±3.45)岁，病程(19.41±1.32)个月，体质指数(BMI)(23.99±2.31)kg/m2。观察组年龄(40.10±3.55)岁，病程(19.18±1.36)个月，BMI(23.81±2.26)kg/m2。对照组与观察组年龄(t=0.150，P=0.881)、病程(t=0.753，P=0.454)、BMI(t=0.346，P=0.731)间具有均衡性。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：(1)符合《异常子宫出血诊断与治疗指南》[3]中的AUB西医诊断标准，并经超声等检查确诊；(2)符合《国际中医临床实践指南崩漏(2019-10-11)》[4]中的崩漏诊断标准，即阴道出血过多且淋漓不尽，口咽干燥，舌苔少且舌红伴裂纹，脉细数；(3)患者签署知情同意书；(4)依从性良好；(5)临床资料完整。排除标准：(1)合并恶性肿瘤者；(2)心、肝、肾等主要脏器功能障碍者；(3)合并子宫内膜病变、恶性血液病、子宫肌瘤、免疫系统疾病或精神疾病者；(4)近3个月内有性激素类药物治疗史者；(5)随访期间脱落者；(6)对本研究药物存在禁忌证者。本研究经福鼎市医院伦理委员会批准。

1.3 治疗方法 对照组给予炔雌醇环丙孕酮片(商品名：达英-35，Schering GmbH & Co.Produktions KG生产，国药准字J20140114，规格：2 mg/片)于月经周期第1天开始服药，1片/d，连续用药21 d后停药7 d，再开始下1个服药周期，若发生漏服需立即补服，连续用药3个周期。观察组在对照组基础上增加葆宫止血颗粒(天津中盛海天制药有限公司生产，国药准字Z20103059，规格：15 g/袋)于月经第1天开始用药，1袋/次，2次/d，服用14 d后停药，再于下次月经来潮第1天开始进行下1个服药周期，连续用药3个周期。

1.4 观察指标与方法 (1)实验室指标：2组患者均于治疗前及第3治疗周期结束后经期第3～5天晨时抽取空腹肘静脉血10 ml，离心取上清液待检。采用放射免疫法(RIA)检测性激素：卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH)、雌二醇(E2)及孕酮(P)；采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测血管内皮功能指标：细胞生长因子(bFGF)、血管通透因子(VEGF)和一氧化氮(NO)水平；利用全自动血细胞分析仪检测患者血常规：观察血红蛋白(Hb)水平及红细胞计数(RBC)。(2)临床症状：记录2组患者出血控制时间、完全止血时间。(3)子宫内膜厚度：2组患者分别于治疗前及第3治疗周期结束后采用飞利浦IE33多普勒超声系统行腹部检查子宫内膜厚度。(4)复发率：随访6个月，记录患者复发情况。(5)不良反应：记录2组患者治疗期间血压升高、头晕、恶心等发生率。

1.5 疗效判定标准 治疗3个周期后，参考《异常子宫出血诊断与治疗指南》[3]相关标准评定疗效，即治愈：患者经期恢复正常，月经量正常，6个月内无复发；显效：患者不规律出血等症状明显改善或经期、月经量恢复正常；有效：相关症状有所改善；无效：经期和出血异常等症状无明显改善。愈显率=治愈率+显效率。

2 结 果

2.1 疗效比较 治疗后，观察组愈显率为86.84%，较对照组的66.67%高(χ2=4.374，P=0.036)，见表1。

表1 对照组与观察组疗效比较 [例(%)]

2.2 性激素水平比较 治疗前，2组血清FSH、LH、E2、P水平比较无统计学差异(P>0.05)；治疗3个周期后，2组血清FSH、LH、E2、P水平较治疗前均降低，且观察组低于对照组(P<0.01)，见表2。

表2 对照组与观察组治疗前后血清FSH、LH、E2及P水平比较

2.3 血常规及血管内皮功能指标比较 治疗前，2组血清Hb、VEGF、bFGF、NO水平及RBC比较无统计学差异(P>0.05)；治疗3个周期后，2组血清Hb、VEGF、bFGF水平及RBC较治疗前均升高，NO水平较治疗前均降低，且观察组血清Hb、VEGF、bFGF水平及RBC高于对照组，NO水平低于对照组(P<0.01)，见表3。

表3 对照组与观察组治疗前后血常规及血管内皮功能指标比较

2.4 临床症状改善情况及子宫内膜厚度比较 观察组出血控制时间、完全止血时间均短于对照组(P<0.01)。2组治疗前子宫内膜厚度比较无统计学差异(P>0.05)；治疗3个周期后，2组子宫内膜厚度较治疗前薄，且观察组薄于对照组(P<0.01)，见表4。

表4 对照组与观察组出血症状改善时间及治疗前后子宫内膜厚度比较

2.5 复发率及不良反应发生率比较 观察组6个月内疾病复发率为15.79%，低于对照组的43.59%(χ2=7.101，P=0.008)。2组治疗期间不良反应发生率分别为20.51%、23.68%，差异无统计学意义(P=1.000),见表5。

表5 对照组与观察组复发率及不良反应发生率比较 [例(%)]

3 讨 论

AUB的临床表现多样，如经期延长、非经期出血、经血量过大、月经周期不规律等，发病机制多为内分泌功能紊乱，性激素分泌出现周期异常，由于孕激素表达下调使得雌激素表达上升，进而对子宫内膜产生持久性刺激，致使内膜持续出现过度增生现象，而内膜组织脱落时就会发生异常出血[5]。AUB会对妇女的身体健康产生较大危害，长时间出血可能会造成生殖器感染，出血量过多易导致贫血，进而使得其他脏器功能受损；此外，异常出血还会导致子宫受病菌侵袭，造成盆腔炎甚至子宫内膜病变等，随病程进展危及生命。西医治疗分为两种：刮宫治疗和药物治疗。诊断性刮宫属于侵入性治疗手段，通过刮除增生的子宫内膜使由内膜脱落引起的出血症状得到控制，但极易复发。药物治疗多采用激素对内分泌进行调节，使得子宫内膜自然萎缩、脱落，促使子宫功能恢复正常。中医学认为，AUB属“崩漏”范畴。《黄帝内经·素问》曰：“……任脉虚，太冲脉衰少……形坏而无子也”[6]。中医认为，肾主生殖，崩漏的病机为肾气衰弱，经血难受制约，因此非时而下，阴血不足而致热扰冲任。因此中医以补肾固精、滋阴补血为主要治疗原则。

本研究中，观察组总有效率较对照组更高，止血控制时间、完全止血时间较对照组更短，子宫内膜厚度较对照组更薄，提示葆宫止血颗粒辅助炔雌醇环丙孕酮片治疗AUB可提高治疗效果。炔雌醇环丙孕酮片是临床常用于调节内分泌的一种孕激素，其抗雄激素活性的能力较强，其主要成分醋酸环丙孕酮可以靶向抑制雄激素的合成，血液中雄激素的浓度因抗促性腺效应而降低；炔雌醇对于抗促性腺效应有强化作用，可增加血液中性激素结合蛋白(SHBG)的浓度，使得机体循环中游离的雄激素减少，达到激素调节的目的[7]，但由于其具有抗雄激素活性，故长期应用可能会使卵巢受到过度刺激，并对肝肾功能造成一定损伤，因此常需结合其他药物进行治疗。葆宫止血颗粒为中成药，其中地黄为君药，有滋阴解热、生津凉血之效[8]；白芍为臣药，可行养血敛阴、调养经血之功；侧柏炭、仙鹤草具有止血解毒之效，椿皮、大青叶可清热凉血，煅牡蛎、金樱子可收敛止血、固摄固冲，柴胡可疏肝达气；诸药协同，共奏固精调经、止血清热之效[9]。本研究中，观察组治疗3个周期后血清FSH、LH、E2、P水平均较对照组低，提示葆宫止血颗粒辅助炔雌醇环丙孕酮片有利于调节AUB患者的激素水平。炔雌醇环丙孕酮片可直接影响下丘脑，使其产生负反馈作用，进而使得激素分泌的释放受到抑制，排卵得以减少，子宫内膜增生得到控制，从而使得出血量减少。在现代医学理论中，生地黄与白芍对于内源性激素水平具有调节作用，可改善卵巢功能，因此联合用药更有利于调节患者的激素水平。NO参与了血管舒张与收缩功能的调节，是一种可以舒张血管的物质，但其呈高表达时会使得血管壁的通透性增加，加重炎症，致使血管内皮受到损伤[10]。bFGF水平升高有利于成纤维细胞的生长，VEGF可促进血管新生。本研究中，观察组治疗3个周期后血清Hb、VEGF、bFGF水平及RBC高于对照组，NO水平低于对照组，提示葆宫止血颗粒辅助炔雌醇环丙孕酮片对于保护AUB患者血管内皮功能和改善机体状态具有积极作用。葆宫止血颗粒经现代医学研究证实，其中含有酚类成分，具有提高子宫收缩能力的作用，生物活性碱可消炎止血，增强机体免疫力[11]；侧柏叶中的鞣质与酚类物质结合后可增强子宫平滑肌收缩，进而达到止血效果；三七素可促进凝血，这可能就是观察组出血症状改善情况优于对照组的原因。本研究结果还显示，观察组6个月内疾病复发率较对照组低，但2组不良反应总发生率无差异，提示联合用药可降低疾病复发率，且不会增加不良反应，安全性高。受限于本研究研究时长、选取样本量等因素，葆宫止血颗粒辅助炔雌醇环丙孕酮片对于AUB的用药方案研究仍需进一步完善，相关理论仍待在临床中继续探索。

综上所述，葆宫止血颗粒辅助炔雌醇环丙孕酮片治疗AUB的疗效确切，可有效调节患者激素水平，改善子宫内膜增生情况，进而达到快速止血的效果，且疾病复发率低，安全性较高，且对患者血管内皮功能及机体状态具有积极作用，值得临床推广。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。