细菌耐药性的系统性防控：从新机制到新策略

孙坚 刘雅红

（华南农业大学兽医学院 国家兽医微生物耐药性风险评估实验室 岭南现代农业科学与技术广东省实验室，广州 510000）

抗菌药在防治人和动物疾病、促进养殖业持续健康发展中起着举足轻重的作用，然而随着其在临床治疗与农业生产中的广泛使用甚至滥用，细菌耐药性问题日益突出。2015年6月，联合国粮食及农业组织（FAO）继世界动物卫生组织（OIE）与世界卫生组织（WHO）之后，通过了一项关于抗微生物药物耐药性的决议，意味着抗击细菌耐药性已经成为全球性的共识。2021年习近平总书记在加强我国生物安全建设进行第三十三次集体学习中强调：“要强化系统治理和全链条防控，坚持系统思维，科学施策，统筹谋划，抓好全链条治理。要织牢织密生物安全风险监测预警网络，健全监测预警体系，重点加强基层监测站点建设，提升末端发现能力。要快速感知识别新发突发传染病、重大动植物疫情、微生物耐药性、生物技术环境安全等风险因素，做到早发现、早预警、早应对”。细菌耐药性已经成为全球卫生和发展的巨大威胁，迫切需要采取多部门行动，共同合作遏制细菌耐药性的持续发展。但是由于细菌耐药性在流行之前常常隐匿发生，并伴随传播广、进化快的特点，因此，如何有效地发现新发耐药机制与针对性地开发防控策略成为解决抗生素耐药难题的关键之处。

细菌介导耐药的机制主要包括调控药物摄取及外排、产生灭活酶使抗菌药失活、修饰抗菌药物作用靶位以及改变代谢途径等。抗菌药耐药性可分为固有耐药和获得性耐药：前者是由细菌染色体上基因决定的，天然地对抗菌药不敏感；后者是敏感细菌通过自身基因突变或外源性获得耐药基因而导致的。近年来，临床分离的病原菌中，获得性耐药现象不断升高，并且针对碳青霉烯类抗菌药、黏菌素和替加环素这类“最后防线”抗菌药物的新发耐药机制持续涌现。质粒介导的碳青霉烯类耐药基因（尤其是 blaNDM）、质粒介导的黏菌素耐药基因（mcr-1）、质粒介导的替加环素耐药基因（tet（X3）、tet（X4）等）被不断报道，在严重威胁动物生命安全与公共卫生的同时，还造成了巨量的经济损失。并且微生物及其携带的耐药基因是不断动态发展与进化的，新型耐药基因与对应的耐药机制还会伴随抗菌药物的使用不断出现，因此我们应当意识到，依赖技术创新，整合新方法新设备新平台，对新发耐药机制进行发掘与监测将是一个长期且艰巨的任务。

基因的水平转移是细菌获得耐药性的主要方式，质粒、噬菌体等介质在耐药基因水平转移上扮演着重要的角色。但是基因水平转移背后的驱动因素及传播方式大多有待解析。因此，建立有效的耐药性监测网络系统性追踪耐药性的转移与传播，是获得耐药性传播数据的前提，也是耐药性风险评估以及防控的科学依据。同时，网络的交流平台还可以将传播耐药性理论、检测标准和技术服务一并融入到养殖业控制体系。因此，追踪细菌耐药性的传播及相关理论技术的开发是研究耐药性与对抗耐药性的重要组成部分，我国在系统性建设细菌耐药性监测平台上，仍然面临信息交流不完善、区域之间数据不互通及数据时效性受限等问题。故而，大力发展细菌耐药性传播的监控是我们未来工作开展的重要方向。

基于上述细菌耐药性发生与传播的新机制，我们面临着现有抗生素难以应对由耐药细菌引起的复杂感染、耐药基因在耐药菌与非耐药菌种高频传播缺乏有效阻断方式以及用药方案缺乏明确指导进一步促进耐药性进化等一系列现状。因此，针对性的开发防控耐药性的新策略成为当下的首要任务。首先，应当针对临床重要病原菌开展新型靶点的筛选与新型抗菌药物的设计，用新靶点加新药的方式绕过已经出现的耐药机制杀灭临床病原菌，改善因为细菌耐药性引起的临床有效药物不足的困境。其次，应当靶向细菌耐药性的作用机制与传播方式，开发抗菌药物佐剂与接合转移阻断剂，通过弱化细菌耐药机制与传播方式的手段辅助抗菌药物的使用，使耐药病原菌恢复对常规抗菌药的敏感性，减少因抗菌药物大量使用引起的耐药性进化。最后，还应该着眼于药物的合理使用与系统性治疗策略的开发，尤其是基于 PK/PD 同步模型，推荐合理的剂量、优化抗菌药物的临床给药方案以及降低或避免耐药细菌亚群的产生。以上的三个方面是我们未来靶向细菌耐药性开发防控新策略的主要方向，上述工作的开展，有助于稳步推进现代医学的发展与畜禽智慧养殖实施，切实保障我国人畜健康与食品安全。

在此背景下，《生物技术通报》邀请国内从事细菌耐药性研究的专家学者，就本领域的最新研究进展，撰写综述9篇和研究论文5篇，形成了本专题。9篇综述就细菌耐药生化机制与应对策略［1］、抗生素耐药基因挖掘方法［2］、中国药敏判定标准［3］、异质性耐药的发生［4］、沙门氏菌毒力因子［5］、黏菌素耐药性及其逆转机制［6］、质粒接合转移及其抑制剂［7］、氟喹诺酮类抗生素及耐药基因污染控制的研究进展［8］、非抗生素类活性物质抗幽门螺杆菌研究进展［9］等领域进行了较为全面的总结，并提出了深入研究的建议和展望。5篇研究论文分别就产碳青霉烯酶菌株［10］、噬菌体与耐药细菌的相互作用［11-12］、无色杆菌 77的耐药机制［13］及ε- 聚赖氨酸调控生物膜机理［14］作了相关研究结果的分享。

值此专题出版之际，谨向提供稿件的各位同行及审稿专家致谢；向《生物技术通报》编辑部致谢，感谢该刊及编辑部同志为我国细菌耐药性研究成果展示和交流提供了良好的平台。