阿昔莫司联合血脂康对高脂血症病人血脂水平、IL-6及认知功能的影响

卢 鑫，陆敬平，王 沛，蒋卫民，蔡颖颖

随着现代社会的发展和进步，人口老龄化态势日趋严重。据相关报道，预计2025年我国≥60岁人口比例将达到总人口的20%。1990年—2010年，我国痴呆病人数已增长至551万例，预计至2030年，我国痴呆人数将会增长至1 800万例[1-2]。随着人体的衰老，包括记忆能力、定向力、视空间/执行能力、语言能力、注意力和计算力等在内的认知功能开始出现减退。临床研究表明，认知功能损害是老年性痴呆的早期重要临床特征。血管性认知障碍(vascular cognitive impairment，VCI)主要包括非痴呆性血管性认知障碍(vascular cognitive impairment，nodementia，VCIND)和血管性痴呆(vascular dementia，VD)，是由各种脑血管病及脑血管病的各类血管性危险因素引起的临床综合征[3]。40.0%的VCIND在2年内会进展为VD，且呈不可逆地持续恶化，死亡率也呈明显上升趋势，VCIND病人成为预防痴呆的目标人群之一[4]。国内外研究显示，高同型半胱氨酸、高血压、高脂血症、心房颤动、糖尿病、吸烟、饮酒、代谢综合征为VCI的主要危险因素[5-7]。阿昔莫司是烟酸类衍生物，不仅可以降低总胆固醇(TC)、极低密度脂蛋白(VLDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、三酰甘油(TG)[8-9]水平，还能升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平，是目前唯一可以降低载脂蛋白(a)[Lp(a)]的调脂药[9]。中药血脂康也已被证实对中国人群有明确的调脂作用，且安全性较好[10]。目前，已有相关研究探讨阿昔莫司联合他汀类药物治疗高脂血症的相关结果[11-15]，但与中药血脂康联用的报道较少。本研究观察阿昔莫司联合血脂康对高脂血症病人降脂疗效、安全性及认知功能的影响。现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2020年6月—2020年12月江苏省中医院收治的高脂血症病人80例，采用随机数字表法分为对照组和治疗组，每组40例。对照组，男33例，女7例；年龄32～77(58.25±11.74)岁。治疗组男28例，女12例；年龄39～72(59.30±11.36)岁。本研究经过医院伦理委员会批准，所有病人均知情同意并签署知情同意书。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：符合《中国成人血脂异常防治指南》中高脂血症诊断标准[16]。排除标准：伴有严重肝、肾功能不全者；伴有严重神经功能障碍者；治疗前应用过对本次疗效评价有影响的药物；过敏体质者；妊娠或哺乳期妇女；未取得知情协议同意者。

1.3 治疗方法 两组病人均进行高脂血症健康宣教指导及严格控制饮食。对照组给予口服阿昔莫司胶囊(鲁南贝特制药有限公司生产，规格：每粒0.25 g)，每次1粒，每日3次；治疗组在对照组的基础上加用血脂康胶囊(北大维信生物科技有限公司生产，规格：每粒0.3 g)，每次2粒，每日2次。两组均连续规范治疗12周。

1.4 观察指标

1.4.1 血脂、白细胞介素(IL-6) 采用全自动生化仪检测两组病人治疗前及治疗12周后TC、TG、HDL-C 、LDL-C水平；采用酶联免疫吸附法检测IL-6。

1.4.2 认知功能 对两组病人进行简易智能状态量表(MMSE)[17]、蒙特利尔认知量表(MoCA)[18]评分测定。MMSE评分包括定向力、记忆力、计算力、语言能力、视空间功能及注意力等30个条目，正确计1分，否则计0分，总分30分，分数越高，说明认知功能越好；根据不同教育水平划界，文盲组17分，小学组20分，中学或以上组24分，低于划界分为认知功能障碍。MoCA评分包括视空间与执行能力、命名、注意力与计算力、语言能力、抽象、延迟记忆以及定向能力7个方面，总分为0～30分，受教育年限≤12年则加1分，最高分为30分，≥26分为正常，得分越高说明认知功能越好。

1.4.3 药物不良反应 观察两组病人在治疗过程中出现的与药物相关的血清氨基转移酶和肌酸激酶水平升高、腹胀、皮肤瘙痒、胃部灼热感、恶心、皮疹等不良反应。

1.5 临床疗效评定标准 与治疗前比较，TC下降≥40%，TG下降≥40%，LDL-C下降≥20%，HDL-C上升≥0.26 mmol/L，满足一项者为显效；与治疗前比较，TG下降20%～<40%，TC下降20%～<40%，LDL-C下降10%～<20%，HDL-C上升0.14～<0.26 mmol/L，满足一项者视为有效；与治疗前比较，TC、HDL-C 、LDL-C、TG水平变化未达上述标准者为无效。

2 结 果

2.1 两组病人一般资料比较 两组病人年龄、性别、血管性危险因素方面比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。详见表1。

表1 两组病人一般资料比较

2.2 两组TC、TG、HDL-C 、LDL-C水平比较 治疗后，两组TC、TG、LDL-C 水平较治疗前明显下降，HDL-C水平较治疗前明显升高，差异均有统计学意义(P<0.05)；治疗组LDL-C水平低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

表2 两组TC、TG、HDL-C、LDL-C水平比较 (±s) 单位：mmol/L

2.3 两组临床疗效比较 治疗后，治疗组临床疗效总有效率为92.5%，明显高于对照组的75.0%，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表3。

表3 两组临床疗效比较

2.4 两组认知功能评分比较

2.4.1 两组MMSE、MoCA总分比较 治疗前，两组病人MMSE总分和MoCA总分比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后，治疗组MMSE总分较治疗前提高，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表4。

表4 两组认知功能总评分比较(±s) 单位：分

2.4.2 两组MMSE子项评分比较 治疗前，两组MMSE各子项评分比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后，治疗组语言能力、定向力评分均较治疗前提高，且治疗组定向力评分高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表5。

表5 两组MMSE子项评分比较 (±s) 单位：分

2.4.3 两组MoCA子项评分比较 治疗前，两组MoCA各子项评分比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后，治疗组语言能力评分较治疗前提高，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表6。

表6 两组MoCA子项评分比较 (±s) 单位：分

2.5 两组血清IL-6水平比较 治疗后，治疗组血清IL-6水平较治疗前降低，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表7。

表7 两组血清IL-6水平比较(±s) 单位：pg/mL

2.6 两组不良反应比较 治疗过程中，两组病人均未出现与药物相关的不良反应。

3 讨 论

研究表明，脑血管病变和血管性危险因素是导致VCI的两大重要因素[19]。VCI是所有认知障碍中唯一可通过早期干预延缓病情发展的类型。其中，在这些危险因素中，高脂血症在VCI的疾病进展过程中起重要作用，是导致认知功能损害的独立危险因素[20]。

血脂异常与认知功能之间的关系较复杂，目前尚存在争议。有研究指出，对于老年病人，高TC水平与认知功能下降、轻度认知障碍及任何一种痴呆均无关[21]。也有研究表明TG和高密度脂蛋白对认知功能没有影响[22]。而大部分研究则支持血脂异常会影响认知功能。近期一项研究发现，高水平胆固醇可以加速认知功能下降[23]。Ma等[24]研究也发现，病人低密度脂蛋白水平与认知功能密切相关。一项横断面研究显示，高密度脂蛋白水平升高可以改善认知能力[25]。另外，高脂血症的发生和发展与IL-6也存在密切关系。IL-6对多种细胞有促进炎症反应和诱导急性反应蛋白生成的作用[26]。多项研究显示，在AD和VD病人中IL-6的表达水平明显高于健康人群，提示IL-6可能与AD和VD发病直接相关[27-28]。

阿昔莫司的作用机制是抑制脂肪组织释放脂肪酸，可降低血浆TC、TG、LDL-C、极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)和Lp(a)水平，升高HDL-C 水平[29]。阿昔莫司作为烟酸衍生物，除可调节血脂水平外，在糖尿病病人抵抗胰岛素方面也有明显优势[30]。中药血脂康可通过改善病人血脂水平，降低炎性因子表达，改善脑部供血，具有改善认知障碍相关机制的多靶点作用[31]。本研究结果显示，阿昔莫司联合血脂康能够有效调节血脂水平，同时可以提高高脂血症病人的认知功能，尤其表现在改善语言能力和定向能力方面，且安全性较好。阿昔莫司联合血脂康治疗虽然在提高病人整体认知功能及记忆力、回忆力、注意力和计算力、命名能力、视空间/执行功能等方面未达到统计学差异(P>0.05)，但比对照组改善认知功能的趋势更明显。

综上所述，阿昔莫司联合血脂康可有效降低高脂血症病人血脂水平，降低机体炎性因子表达，改善认知功能，同时不增加不良反应，具有良好的应用价值。但尚需扩大样本、延长观察时间，进一步深入探索其对高脂血症病人认知功能的影响及作用机制。