GnRH 拮抗剂治疗晚期前列腺癌的机制及临床研究进展

郭晨明 王星 周逢海

1.甘肃中医药大学第一临床医学院泌尿外科，甘肃兰州 730000；2.甘肃省人民医院泌尿外科，甘肃兰州 730000

前列腺癌（prostate cancer，PCa）是泌尿外科的常见病、多发病[1]，近年来其发病率和病死率逐年上升。前列腺癌是一种雄激素敏感性肿瘤，临床常用的一线疗法为雄激素剥夺治疗（androgen deprivation therapy，ADT），其目的是将血清睾酮抑制到去势水平，阻止雄激素受体（androgen receptor，AR）的激活。ADT 主要包括手术去势和药物去势，手术去势即手术切除双侧睾丸，是抑制睾酮简单的方法且效果显著，但由于这一过程不可逆，易造成患者性功能永久丧失，因此，药物去势更易被患者接受。

目前ADT 常用药物是促性腺激素释放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH）激动剂，如戈舍瑞林（Goserelin）、亮丙瑞林（Leuprolide）等，其主要作用于下丘脑－垂体－性腺轴，通过刺激脑垂体的GnRH 受体，大量释放和合成促性腺激素［如促黄体生成素（luteinizing hormone,LH）和促卵泡激素（follicle-stimulating hormone,FSH）］进而支配睾丸功能产生大量睾酮。当持续给予GnRH 激动剂治疗时，垂体的GnRH 受体将被持续消耗，此过程称作垂体脱敏，使LH 和FSH 激素减少，睾酮降到去势水平，从而抑制肿瘤细胞的进一步生长[2]。然而，GnRH 激动剂会在初始阶段因睾酮急剧上升而导致肿瘤细胞增殖并产生一些药物不良反应[3]，因此，患者在使用GnRH 激动剂时常口服氟他胺、比卡鲁胺等非甾体抗雄激素药物缓解上述不良影响。GnRH 拮抗剂可为前列腺癌的内分泌治疗提供新的选择，有可能替代GnRH 激动剂成为ADT 一线治疗药物，其主要代表药物有地加瑞克、瑞格列克等。本文综述GnRH 拮抗剂的作用机制、发展历程及相关临床研究的有效性、安全性，以期为晚期前列腺癌的治疗提供新的思路。

1 GnRH 类似物及拮抗剂的作用机制

GnRH 是一类由下丘脑节律性分泌的十肽酰胺，其与垂体前叶G 蛋白耦联受体结合，刺激肌醇分解为肌醇1，4，5-三磷酸和二酰甘油，这些第二信使启动细胞内钙离子释放和蛋白激酶C 的激活，两者对促性腺激素的分泌和合成至关重要[4]。肿瘤细胞中的GnRH 受体不仅可被GnRH 激动剂激活，也可被GnRH 拮抗剂抑制[5]。前列腺癌细胞GnRH 受体主要与抑制性G 蛋白α/环磷酸腺苷通路有关，触发酪氨酸磷酸酶的活性，继而使酪氨酸激酶受体失活，最后干扰下游不同的分子通路[6]。GnRH 拮抗剂与GnRH 受体结合具有高度的亲和力，与GnRH 激动剂不同的是，GnRH 拮抗剂药物能够直接阻断GnRH受体，且不会导致下丘脑－垂体－性腺轴的激活，阻止LH 和FSH 的释放，快速抑制睾酮的产生，从而抑制肿瘤细胞生长，避免GnRH 激动剂药物诱发睾酮激增的风险[7]。

2 GnRH拮抗剂治疗晚期前列腺癌的临床研究进展

早期的GnRH 拮抗剂是亲水性的，会诱发组胺释放，导致一过性水肿和其他严重的过敏反应[8]。2008 年，地加瑞克（Degarelix）作为第三代GnRH拮抗剂获美国食品药品管理局批准。与前两代相比，地加瑞克和垂体中的GnRH 受体竞争性可逆结合，具有组胺释放低、生物活性持久、溶解度高等特点，在美国和欧洲市场被广泛使用[9]。2020 年，瑞格列克（Relugolix）完成治疗晚期前列腺癌的Ⅲ期临床试验，显示出良好的安全性和有效性[10]。

2.1 地加瑞克

Ozono等[11]进行一项为期3 个月的研究，比较地加瑞克和戈舍瑞林的疗效，起始剂量地加瑞克240mg 和戈舍瑞林3.6mg，28d 后维持剂量分别为480mg 和10.8mg，结果显示，地加瑞克组和戈舍瑞林组的累积去势率分别为95.1%和100.0%，说明地加瑞克组的去势效果并不劣于戈舍瑞林组，与戈舍瑞林组相比，地加瑞克组显示睾酮、LH、FSH 和前列腺特异抗原（prostate specific antigen，PSA）水平下降更快。国内的一项开放、多中心、Ⅲ期临床研究[12]，评估患者第28 天至第364 天地加瑞克与戈舍瑞林在抑制和维持去势睾酮水平方面的差异，结果显示，地加瑞克不仅在睾酮抑制方面不逊于戈舍瑞林，且在肿瘤控制方面更为有效，可实现更长的PSA无进展生存期。综上所述，地加瑞克能安全快速降低睾酮和PSA 水平，比GnRH 激动剂更有优势。

2.2 瑞格列克

瑞格列克是一种高选择性非肽性GnRH 拮抗剂，能在治疗后1 周内迅速将睾酮浓度降至去势水平[13]，是首个治疗晚期前列腺癌患者的口服GnRH 拮抗剂药物。Shore等[10]进行一项Ⅲ期试验，将试验纳入的930 例晚期前列腺癌患者随机分为两组，一组在首次剂量320mg 后每天口服瑞格列克120mg，另一组每3 个月按2∶1 的比例注射亮丙瑞林，总周期为48 周。主要终点是睾酮持续抑制至去势水平（<50ng/dl），次要终点是去势后第4 天睾酮水平低于20ng/dl，第15 天睾酮水平仍低于20ng/dl。结果主要终点中，接受瑞格列克治疗的患者有96.7%达到去势水平，接受亮丙瑞林的患者约88.8%达到去势水平，瑞格列克疗效优于亮丙瑞林；次要终点中，瑞格列克被证实优于亮丙瑞林（56% vs0%）。停止治疗90d 后，对184例患者的睾酮恢复情况进行评估，结果显示瑞格列克组和亮丙瑞林组的睾酮均值分别为288.4ng/dl 和58.6ng/dl。一项Ⅱ期随机、开放、平行试验中[14]，103例首次放疗联合辅助ADT 的中等风险前列腺癌患者被分成两组，分别接受口服瑞格列克或注射地加瑞克治疗，总周期为24 周，以1.73nmol/l 和0.7nmol/l为阈值，瑞格列克的去势率分别为95%和82%，地加瑞克的去势率分别为89%和68%，停止治疗3 个月后，对患者睾酮恢复水平进行评估，瑞格列克组52%的患者恢复，而地加瑞克组仅16%的患者恢复。

3 GnRH 拮抗剂治疗晚期前列腺癌的安全性

3.1 变态反应

GnRH 拮抗剂有显著的组胺释放活性，能引起全身变态反应，曾被限制使用。经过对该类药物分子结构的不断改进，第三代GnRH 拮抗剂将第6 位的D-精氨酸被D-脲基烷基氨基酸（D-瓜氨酸或D-高瓜氨酸）取代，组胺释放活性得以降低[15]。然而，注射部位反应仍是GnRH 拮抗剂常见的不良反应。在Sciarra等[16]的荟萃分析中，地加瑞克组的注射部位反应率（49%）明显高于GnRH 激动剂组（0.6%）（95%CI：2.94～38.31）。Ozono等[17]报道显示这些不良反应主要为疼痛，其次是红斑、瘙痒和肿胀等。此外，第一次注射部位的反应比后续维持剂量注射反应更常见。

3.2 心血管事件

前列腺癌患者心血管事件的发病率和病死率均很高[18]，选择不同去势方法可对心血管事件结果产生不同影响。研究发现，接受GnRH 激动剂治疗的患者心血管事件的发生率增加，特别是在开始治疗的第1年[19]。来自6 项Ⅲ期前瞻性随机对照研究的数据分析，与GnRH 激动剂相比，接受GnRH 拮抗剂治疗的既往有心血管疾病史的患者在开始治疗后1 年内发生心血管疾病的风险要低得多（95%CI：0.26～0.74）[20]。一项Ⅱ期随机、开放、前瞻性研究共纳入80 例患者，其中GnRH 拮抗剂和GnRH 激动剂分别为41 例和39 例，结果显示，20%接受GnRH激动剂治疗的患者发生心血管事件，而接受GnRH拮抗剂治疗患者的心血管事件仅3%。使用GnRH 拮抗剂12 个月时的主要心血管事件绝对风险降低18.1%（95%CI：4.6～31.2）[21]。最近Abufaraj等[22]评估GnRH 拮抗剂和激动剂对转移性前列腺癌患者的临床安全性和肿瘤学结果的不同影响，结果显示GnRH 拮抗剂组的总病死率低于GnRH 激动剂组（95%CI：0.26～0.90）。GnRH 拮抗剂组和GnRH激动剂组的严重不良反应发生率分别为9.8%和11%（95%CI：0.73～1.17）。GnRH 拮抗剂相较GnRH 激动剂有较低的心血管事件概率（95%CI：0.34～0.80）。有研究报道，与亮丙瑞林相比，瑞格列克可降低54%的主要心血管事件的发生率，特别是在患有心血管合并症的患者中[23]。

事实上，雄激素具有心脏保护作用，除了促进内皮修复外，还可减轻血管炎症和动脉粥样硬化[24]。ADT 引起的胰岛素抵抗、脂质代谢异常、肥胖等可增加动脉粥样硬化斑块破裂发生的风险[25]。GnRH受体表达于巨噬细胞和T 淋巴细胞的增殖和活化，这些细胞产生的炎症因子，可导致动脉粥样硬化斑块破裂，从而导致心血管事件的发生[26]。GnRH 拮抗剂可完全阻断受体，不能激活T 细胞增殖和活性增加，导致较少的纤维化破坏和斑块不稳定。

3.3 骨不良事件

性激素在调节成骨细胞的骨形成和破骨细胞的骨吸收动态平衡中发挥重要作用。据报道，在性腺功能低下的男性患者中，促炎细胞因子如白细胞介素（interleukin，IL）-6、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、IL-1β 和C 反应蛋白升高，而抗炎细胞因子IL-10 降低，这些促炎细胞因子刺激破骨细胞分化和骨吸收[27]。此外，氧化应激还可诱导成骨细胞凋亡和破骨细胞分化[28]。

一项为期12 个月的Ⅲ期对照试验比较了前列腺癌患者接受地加瑞克和亮丙瑞林对前列腺癌患者骨重建的影响。研究发现，地加瑞克相比亮丙瑞林更能降低血清碱性磷酸酶水平[29,30]，提示对骨转移患者可能更具有保护作用。Klotz等[31]一项纳入1925 例前列腺癌患者的荟萃分析显示，与接受 GnRH 激动剂治疗的患者相比，接受地加瑞克治疗的患者出现肌骨关节相关事件较少。总之，骨质破坏在GnRH拮抗剂停药后是可逆的，可通过减少治疗剂量和时间或选择替代治疗改善预后。对易骨折的患者，使用抗骨质疏松剂如双膦酸盐和地诺单抗，可提供进一步的保护作用[31]。

3.4 下尿路症状

约45%的晚期前列腺癌患者会有中重度下尿路症状（lower urinary tract symptoms，LUTS）[32]。ADT治疗通常会缩小前列腺癌体积。垂体外GnRH 受体存在于前列腺上皮和平滑肌细胞、浸润前列腺的外周淋巴细胞和膀胱黏膜中，抑制这些细胞中的GnRH受体导致炎症细胞因子、各种生长因子下调，从而松弛前列腺平滑肌[33]。Mason等[34]进行一项随机临床试验，评估地加瑞克与戈舍瑞林改善前列腺癌患者下尿路感染的效果。共纳入463 例前列腺癌患者，其中289 例接受地加瑞克240/80mg，174 例接受戈舍瑞林3.6mg 加比卡鲁胺50mg 治疗，结果显示，治疗开始12 周后，地加瑞克组的国际前列腺症状评分下降幅度明显大于戈舍瑞林组（95%CI：2.33～0.14）。中重度下尿路梗阻患者（95%CI：1.19～4.47）和晚期前列腺癌患者（95%CI：1.10～5.04）中，地加瑞克组的LUTS 缓解率尤为明显。

综上，GnRH 拮抗剂与GnRH 激动剂相比似乎能更多获益，如更快地抑制睾酮和PSA 水平、治疗初始无睾酮激增发生、安全性和耐受性更高等。