基于数据挖掘探讨刘大新教授治疗特发性耳鸣用药规律

魏 然 王嘉玺 姜 辉 丁 雷

北京中医药大学东方医院耳鼻喉科，北京 100078

特发性耳鸣是指患者自身感觉耳内有声音，外周环境无声源存在的一种主观性感觉[1]，其发病原因不明，且发病率较高[2]。目前特发性耳鸣形成涉及生理、精神心理等多个学科，患者针对特发性耳鸣的描述具有主观性。有学者提出特发性耳鸣的形成为神经心理模式[3]，人体大脑皮层感知到听觉系统中异常的神经活动，将其作为重要信号，加强感知并作出应答，同时使患者产生紧张烦躁情绪。因此特发性耳鸣的严重性和焦虑抑郁具有较强的相关性[4-5]。另外，因特发性耳鸣尚无有效治疗方法，且对患者精神心理造成负面影响，严重降低了患者的生活质量。

中医论述特发性耳鸣最早见于《内经》，其中提到“耳者，宗脉之所聚也，故胃中空则宗脉虚，虚则下溜，脉有所竭者，故耳鸣”。书中着重阐述了耳鸣的病因病机，并从脏腑经络之间的关系分析耳鸣成因，可见耳鸣的发生发展与脾胃功能关系密切。脾胃运化正常则气血化生有源，气血循经濡养清窍，耳窍听觉功能正常。若脾胃失调，清阳不升，浊阴上犯耳窍，则清窍失养，产生耳鸣。此外肝木与脾土关系密切，若情志失调，肝气郁结；或土虚木乘，脾失运化，清阳不升，痰湿困阻耳窍发为耳鸣[6]。

刘大新教授为全国第五批、北京市第四批名老中医师承指导教师，并在耳鼻咽喉科学学术地位颇高。在关于中医药治疗特发性耳鸣方面具有独到的见解，临床经验丰富，疗效显著。本研究通过归纳整理刘大新教授治疗特发性耳鸣的用药处方，借助数据挖掘方法统计刘大新教授治疗特发性耳鸣的用药规律及临床经验。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2017 年1 月至2020 年8 月就诊于北京中医药大学东方医院耳鼻喉科刘大新教授门诊的耳鸣患者。其中包括病史收集，耳部一般检查及主客观听力学检查。

1.2 诊断标准

参照《耳鸣诊治的再认识》[7]中关于特发性耳鸣的定义：指患者自觉耳内或颅内有声音，而外周环境中无相应声源或电刺激的存在的一种主观症状。伴或不伴失眠、心烦、易怒、注意力不集中、焦虑抑郁等不良情绪。

1.3 纳入标准

耳鸣为主诉，听力正常的耳鸣患者；不限年龄、性别。

1.4 排除标准

外耳及中耳疾病、听神经瘤、外伤等已明确病因的耳鸣；血管搏动性耳鸣、肌源性耳鸣或咽鼓管异常开放引起的耳鸣。伴有心、肝、肾等严重疾病、恶性肿瘤或严重传染性疾病，及精神疾病。1 个月内有药物治疗的门诊初诊患者。

1.5 数据收集、清洗及整理

将符合要求的患者资料进行整理，用Excel 软件录入患者姓名、年龄、性别、就诊时间、诊断、方药。参照2020 版《中华人民共和国药典》[8]对中药名称进行规范处理。

1.6 方药统计及建立数据库

借助Excel 2010 软件建立刘大新教授特发性耳鸣用药数据库，2 位研究者对数据信息进行纳入，将规范后的中药名称、性味归经等信息转化为数字，用数字F 和T 来表示，代表无和有，即药物出现0 次或1 次。

1.7 统计学方法

提取符合纳入排除标准的特发性耳鸣处方的数据资料，包括用药频次、性味归经等，输入IBM SPSS Statistics 25.0 统计软件对特发性耳鸣中药数据进行频数统计，根据用药性味归经来绘制雷达图。使用IBM SPSS Modeler 18.0 分析软件，设置，最小置信度为80%，最低支持度为10%，最大前项数为5，借助Apriori 算法对特发性耳鸣中药处方进行关联规则及聚类分析，绘制图形，挖掘常用药对组合，总结萃取刘大新教授治疗特发性耳鸣的临证经验。

2 结果

本研究自2017 年1 月至2020 年8 月，共纳入538 例特发性耳鸣初诊患者，总收集初诊处方共538 篇（复诊患者处方不纳入），共计使用110 味中药，用药频次7678 次。

2.1 中药频次统计

通过IBM SPSS Statistics 25.0 统计用药频次，频次≥80 次的28 味中药见表1。其中茯苓用药频次最高占459 次，频率为5.978%（频率=单味药用药频数/总体用药频数×100%）；频次最少者为茯神，频次为80 次，频率为1.042，置信度为14.807%。这28 味中药均为刘大新教授治疗特发性耳鸣的高频用药，包含利水渗湿药、行气活血药、补气药、通窍药、补血药、补益肝肾药、安神药、清热药等。

表1 用药频次≥80 的中药

2.2 中药药性统计

对特发性耳鸣处方中的中药的性味归经进行整理统计。如图1 所示中药的四气频次由高到低依次为温、平、微寒（寒）、微温、凉、大热、热，四气以性温及平为主（频次分别为32 及30）。依据图2 使用中药的五味占比，由高到低排列为辛（甘）、苦、酸、微苦、淡、涩、咸、微甘。五味以辛（48 频次）、甘（48 频次）及苦（45 频次）为主。使用中药的归经比例最高的为肝经（52 频次），其次为肺、脾两经（图3）。

图1 治疗特发性耳鸣使用中药的四气分布

图2 治疗特发性耳鸣使用中药的五味分布

图3 治疗特发性耳鸣使用中药的归经分布

2.3 药物组合规律分析

2.3.1 基于关联规则的组方规律 使用Apriori 算法，共计4194 条关联规则，当最小支持度为10.00%、最小置信度为80.00%、最大前项为5 时，发现刘大新教授治疗耳鸣处方中药对、药组之间潜在的相互联系，得出关联规则网络图（图4）。通过分析，关联性较强的中药以行气活血、化瘀通窍、健脾祛湿功效药物为主。包括柴胡、白术、白芍、远志、甘草、石菖蒲、葛根、茯苓、路路通、知母、川芎等。

图4 中药组合关联规则分析图

2.3.2 二阶药物组合关联规则分析 二阶关联规则中支持度最高的是茯苓→柴胡，其支持度为85.316%，置信度为81.699%；置信度最高的是生龙骨→生牡蛎支持度为12.268%，置信度为98.485。其中前20 的二阶关联药物见表2。

表2 二阶药物组合关联规则分析

2.3.3 三阶中药组合关联规则 三阶关联规则中支持度居前6 位的是甘草+茯苓→柴胡，白芍+柴胡→茯苓，远志+柴胡→茯苓，甘草+柴胡→茯苓，远志+茯苓→柴胡，白芍+茯苓→柴胡，其支持度最高为55.204%，置信度分别为82.492%、85.567%、85.069%、85.069%、86.268%、88.612%。置信度为100%的为香附+郁金→柴胡，合欢花+当归→白芍，墨旱莲+白术→茯苓，女贞子+白术→茯苓。前20 的三阶关联规则见表3。

表3 三阶药物组合关联规则

2.3.4 四阶中药关联规则 其中支持度最高的为白术+白芍+茯苓→柴胡及远志+白芍+柴胡→茯苓组合，其次为香附+川芎+柴胡→路路通、香附+川芎+柴胡→茯苓组合，其中支持度最高为38.290%，置信度分别为89.320%、84.951%、80.392%、81.373%。支持度及置信度前20 的四阶关联规则结果见表4。

表4 四阶药物组合关联规则

2.3.5 聚类分析 选取治疗特发性耳鸣频次≥80 次的中药一共28 味，做聚类分析，聚类结果见表5。对于归纳出的28 味核心药物，运用IBM SPSS Statistics 25的系统聚类方法进行聚类分析，结果可聚为5～10 类。根据药物的性味归经及功能主治，认为聚成5 类较为适宜。这5 类分别为聚1 类：墨旱莲、女贞子、黄精；聚2 类：葛根、丹参、川芎、香附、路路通、柴胡、石菖蒲、甘草；聚3 类：泽泻、薏苡仁、半夏、茯苓、白术、党参；聚4 类：合欢皮、合欢花、白芍、郁金、当归；聚5 类：远志、茯神、黄柏、知母、川牛膝、栀子。见图5。

图5 药物聚类谱系图

表5 聚类成员

3 讨论

特发性耳鸣在耳鼻喉科较为常见，西医治疗方法虽多，但效果欠佳[9-10]。中医相对具有较大优势。然多数医家囿于“肾开窍于耳”理论，治疗上往往着重于“滋补阴肾”，忽略了脾胃功能对耳鸣产生的影响[11]。如《素问·通评虚实论》提到：“头痛耳鸣，九窍不利，肠胃之所生也。”[12]《灵枢·口问》曰：“耳者，宗脉之所聚也，故胃中空则宗脉虚，……，故耳鸣。”因此，刘大新教授在治疗耳鸣过程中尤其注重调整脾胃功能，临床效果显著[13]。由表1 显示，刘大新教授治疗特发性耳鸣频次≥80 的前14 味中药包括茯苓、柴胡、白芍、白术、甘草、远志、川芎、路路通、川牛膝、郁金、党参、葛根、香附、当归，均为疏肝健脾、活血通窍之品。如图1、2 所示，辛温苦、甘平药最多，辛苦温多为行气通窍、活血化瘀药的特点；甘温平皆为补益药特征。图3表明刘大新教授用药归经比例中，肝经最高，肺、脾次之。《素问·五常政大论篇》曰：“厥阴司天，……云物动摇，目转耳鸣。”肝失疏泄可致耳鸣，而脾为气血生化之源，若肝气郁结，乘克脾土，脾失升清，耳窍失养。或土虚木郁，气血搏结阻塞耳窍发为耳鸣。肺与耳关系密切，《温热经纬·余师愚疫篇》云：“肺经之结穴在耳中，名曰龙葱,专主乎听。”肺气不足，可致耳鸣。结合图4 结果，刘大新教授临床善用柴胡、郁金、路路通、香附、川芎、石菖蒲、葛根、远志等辛温之品，疏肝理气，活血通窍；党参、甘草、白术、茯苓甘温之品，补益脾肺，燥湿化痰。体现刘大新教授通过调节肝脾肺之功能，调和气血来治疗耳鸣的学术观点。

结合表3～4 关联组合表明，刘大新教授整体用药组合以柴胡为中心，柴胡，归心包、肝、三焦、胆经，味辛、苦微寒。柴胡为疏肝解郁，行气活血必用之品。柴胡与香附、川芎组成清代王清任《医林改错》中的通气散，方中柴胡、香附、川芎辛香开窍，可增强疏肝行气活血之力，另外，柴胡对中枢神经系统具有一定的抑制作用，有研究证明柴胡皂苷对大鼠海马神经元癫痫样放电中具有显著抑制作用，并且柴胡还具有抗抑郁及脑内神经递质调节功能，并在实验中得到论证[14]。另外有研究表明通气散能够增加内耳血流量[15-16]，改善内耳微循环，并对内耳组织损伤具有显著修复作用[17]。对药组合中，白术和茯苓均有补益脾气，燥湿化痰之功效。脾胃强健，清阳得升，浊阴下降，耳鸣自清。墨旱莲、女贞子配伍组成二至丸，出自宋代医家钱仲阳的《小儿药证直诀》[18]，旨在补益肝肾。耳鸣日久影响睡眠，应用生龙骨-生牡蛎平肝潜阳，镇静安神[19]。

根据图5 聚类分析结果，得到刘大新教授临床治疗特发性耳鸣药物组合。第1 组：墨旱莲、女贞子、黄精，本组由二至丸加减而成，旨在补气养阴、补益脾肾，为刘大新教授治疗气阴两虚型耳鸣常用药。第2 组：葛根、丹参、川芎、香附、路路通、柴胡、石菖蒲、甘草，本组由通气散（柴胡+香附+川芎）加减而来，佐以葛根、丹参、菖蒲、路路通等药，具有行气活血之功效，为刘大新教授治疗气滞血瘀证型耳鸣常用药。第3 组：泽泻、薏苡仁、半夏、茯苓、白术、党参，本药组多与四君子汤及二陈汤相合，共奏益气健脾，渗湿化痰之功，治疗脾虚湿盛证耳鸣。第4 组合欢皮、合欢花、白芍、郁金、当归，本组药主归肝经，合欢花皮联用可解郁安神，活血消肿；白芍、当归养血柔肝[20]；郁金疏肝解郁，清肝热。治疗肝郁化火，伴失眠的耳鸣患者。第5 组:远志、茯神、黄柏、知母、川牛膝、栀子，主攻滋阴清热，安神通窍，用于治疗肾阴不足，虚火上炎型耳鸣。

综上所述，本研究通过数据挖掘提示，刘大新教授治疗特发性耳鸣，以补益肺脾、行气活血、健脾渗湿、益肾通窍为原则，多选用甘平、辛温之药，善用补益药，理气药、活血药、祛湿药、安神药。组方上多选用通气散、二至丸、四君子汤、逍遥散等随证加减。刘大新教授[21]认为调节患者的脾胃功能，精神心理，睡眠质量是治疗耳鸣的重点。研究报道耳鸣患者常伴发焦虑和抑郁状态，而焦虑抑郁水平与特发性耳鸣的严重程度相关，在临床诊疗中，面对特发性耳鸣患者应密切关注其精神状态，及时予以干预[22]。刘大新教授团队通过收集500 例耳鸣患者病例，以隐结构模型统计，发现耳鸣患者中肝郁脾虚证者最为多见[23]。再次印证刘大新教授多以疏肝健脾中药治疗耳鸣观念的正确性。睡眠质量与特发性耳鸣发生及疗效密切相关[24]，焦虑、抑郁又是特发性耳鸣患者睡眠质量的影响因素，特别对睡眠潜伏期存在影响[25]。因此特发性耳鸣患者容易出现睡眠障碍，焦虑及抑郁情绪。故治疗特发性耳鸣用药在以益气健脾药、疏肝理气药、活血通窍药的基础上，加以重镇安神药，也是刘大新教授治疗耳鸣用药的点睛之笔。