血清HMGB1 联合EVLWI 对重症肺炎并发急性呼吸窘迫综合征老年患者预后的评估价值

蔺玉凤 宓 晴 蔺 丁 亓春花 周玉法

1.济南市人民医院呼吸内二科，山东济南 271199；2.济南市人民医院神经内二科，山东济南 271199

老年患者机体功能下降，免疫力低下，容易发生急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS），预后差。炎症细胞因子在肺部浸润，直接损害肺泡细胞膜，增加肺部毛细血管通透性，造成肺内血管微血栓和非心源性肺水肿[1]。高速泳动族蛋白B1（high mobility group protein B1，HMGB1）是人体重要的促炎性细胞因子及炎症级联反应的启动者[2]，重症肺炎患者肺泡灌洗液中HMGB1 水平升高与其预后较差相关[3]。高通透性肺水肿是ARDS 的主要表现和病理特征，血管外肺水指数（extravascular lung water index，EVLWI）是肺水肿的特异性量化指标，能反映肺泡、肺间质内液变化程度，EVLWI 升高提示肺泡-毛细血管屏障功能障碍，血管外肺水集聚[4]。现有临床研究显示，EVLWI 与ARDS 病情严重程度有关，EVLWI过高可预测患者预后不良[5]。因此，本研究检测老年重症肺炎患者血清HMGB1 水平及EVLWI，探讨二者联合预测老年重症肺炎并发ARDS 患者预后的价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2018 年1 月至2020 年6 月济南市人民医院（以下简称“我院”）收治的125 例老年重症肺炎合并ARDS 患者的临床资料，纳入标准：①经临床诊断为重症肺炎，符合2007 年美国感染病学会及美国胸科学会拟定的肺炎相关诊断标准[6]；②并发ARDS，符合2012 年柏林新定义的相关诊断标准[7]；③出现严重低氧血症或需要机械通气支持治疗或出现肺外器官功能障碍；④年龄≥60 周岁；⑤有完整的血清HMGB1 和EVLWI 数据。排除标准：①合并肺结核、肺部肿瘤；②创伤、肺栓塞、烧伤等因素导致的ARDS；③临床资料缺失，中途转院未追踪到临床结局。所有研究对象中男79 例，女46 例；年龄62～72 岁，平均（66.22±4.59）岁。追踪院内临床结局，根据住院期间生存情况将其分为死亡组（54 例）和存活组（71 例）。本研究获得我院伦理会批准。

1.2 临床资料收集

搜集两组年龄、性别、血气指标[GEM Premier3000（美国）全自动床旁血气分析仪检测动脉血氧分压（partial pressure of oxygen in arterial blood，PaO2）、吸氧浓度（fraction of inspired oxygen，FiO2）、动脉血二氧化碳分压（partial pressure of carbon dioxide in arterial blood，PaCO2），计算氧合指数（PaO2/FiO2）]、脓毒症相关性器官功能衰竭评价（sepsis-related organ failure assessment，SOFA）评分[8]、血清HMGB1[入院24 h 内采用酶联免疫吸附试验检测，试剂盒购自美国Epitope Diagnostics公司（批号A105J06）]及EVLWI（入住重症监护室当日经肺热稀释法测定，6 h 测量1 次，取24 h 平均值）。

1.3 统计学方法

采用SPSS 25.0 对所得数据进行统计学分析，正态分布的计量资料采用均数±标准差（）表示，组间比较采用t 检验，偏态分布计量资料采用中位数（四分位数）[M（P25，P75）]表示，组间比较采用Wilcoxon 秩和检验。计数资料采用例数和百分率表示，组间比较采用χ2检验。采用logistic 回归分析影响因素，受试者操作特征曲线及曲线下面积（area under curve，AUC）分析诊断价值。以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床资料及HGMB1、EVLWI 比较

死亡组血清HMGB1 水平、EVLWI、SOFA 评分高于存活组，氧合指数低于存活组，差异有统计学意义（P ＜0.05）。见表1。

表1 两组临床资料及HGMB1、EVLWI 比较

2.2 老年重症肺炎合并ARDS 患者预后的影响因素分析

以老年重症肺炎合并ARDS 患者结局为因变量（赋值：0=存活，1=死亡），将HMGB1 水平、EVLWI、SOFA 评分、氧合指数为自变量，进行多因素分析。采用逐步法排除无关变量（入α=0.05，出α=0.10），校正年龄、性别混杂因素，结果显示，高HMGB1 水平、高EVLWI 是老年重症肺炎合并ARDS 患者死亡的独立危险因素（OR ＞1，P ＜0.05）。见表2。

表2 老年重症肺炎合并ARDS 患者预后的影响因素分析

2.3 HMGB1 联合EVLWI 预测老年重症肺炎合并ARDS 患者预后的价值分析

HMGB1、EVLWI 单独与联合均对老年重症肺炎合并ARDS 患者预后有一定的诊断价值（AUC ＞0.5，P ＜0.05）。HMGB1 联合EVLWI 预测的AUC 高于二者单独预测（Z=2.675、2.265，P ＜0.05）。见表3、图1。

表3 HMGB1、EVLWI 预测老年重症肺炎合并ARDS 患者预后的效能分析

图1 HMGB1、EVLWI 预测老年重症肺炎合并急性呼吸窘迫综合征患者预后的受试者操作曲线图

3 讨论

重症肺炎可引起肺泡上皮细胞损伤，增加血管通透性，导致肺间质渗液、肺容积减少和顺应性下降，进而引起肺功能严重受损和持续低氧血症，重症肺炎所致ARDS 患者多脏器功能衰竭、死亡发生率较高[9-12]。本研究结果发现，HMGB1、EVLWI 与重症肺炎所致ARDS 患者预后存在密切关系。HMGB1 是炎症瀑布反应的启动子，在感染、炎症反应、免疫应答中被激活，发挥刺激炎症反应、趋化、调节免疫应答、代谢等功能[13-14]。EVLWI 作为血管肺水程度的敏感指标[15]，与呼吸衰竭合并脓毒症休克患者的氧合指数和预后[16-17]、急性肺损伤患者肺泡灌洗液中中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白含量有关[18]。有报道显示，HMGB1 异常激活参与急性肺损伤[19]发病过程，HMGB1 水平升高与重症肺炎并发ARDS 及其预后有关[20]，EVLWI 被证实可作为ARDS 患者72 h 内死亡的预测指标[21]。

本研究多因素分析结果显示，高EVLWI 和高水平HMGB1 是老年重症肺炎并发ARDS 患者死亡的独立危险因素，与左智等[22]、郝金香等[23]的报道结果基本一致。推测HMGB1 参与重症肺炎并发ARDS 患者预后不良的机制为HMGB1 通过诱导免疫细胞、炎症因子，激活T 辅助细胞17 分泌大量白细胞介素-17，驱使中性粒细胞向感染部位浸润，以清除病原菌，但过度激活免疫细胞和炎症因子可导致肺部炎症损伤[24-25]。其次HMGB1 通过与受体晚期糖基化终末产物受体、Toll 样受体结合激活核因子-κB 通路，诱导氧化应激反应，加剧炎症反应，介导肺损伤过程[26]，最终导致不良临床结局的发生。重症肺炎并发ARDS 死亡患者EVLWI 增高的原因可能为ARDS 发生时肺泡内释放大量细胞因子，刺激巨噬细胞合成分泌炎症因子，激活中性粒细胞、成纤维细胞，导致肺泡上皮细胞坏死凋亡，内皮细胞功能失能，肺通透性增加，引起炎症细胞和蛋白液大量渗出，导致肺水肿和EVLWI增高[27-28]。

本研究受试者操作曲线分析结果显示，HMGB1联合EVLWI 预测老年重症肺炎并发ARDS 患者预后的AUC 为0.904，高于单独EVLWI 和HMGB1，可能是HMGB1 升高介导的炎症反应可加重肺部中性粒细胞浸润，引起肺泡内皮细胞功能障碍，导致肺通透性增加，肺血管外水肿加剧，进而引起患者肺功能恶化和不良结局发生[29]。

综上，老年重症肺炎并发ARDS 死亡患者血清HMGB1 水平、EVLWI 升高，高HMGB1 和EVLWI 与患者病情预后不良有关，二者联合可作为预测患者预后的指标。