梗阻性结直肠癌支架置入后择期行腹腔镜手术与开腹手术的Meta分析

高瞻鹏，姬 哲，董胜利

(山西医科大学第二医院普通外科，山西 太原，030001)

结直肠癌是全球第四常见的恶性疾病，也是第五大常见的癌症相关死亡原因[1]。约30%的结直肠癌患者可能出现梗阻，需立即减压[2]。随着近年结直肠癌患者的增加，结直肠梗阻发生率也在不断增加。结直肠癌梗阻是严重的急腹症，与择期手术相比，急诊手术的并发症发生率与死亡率更高，大多数情况下必须造口[3]。腹腔镜手术是结直肠癌的首选治疗方式，其肿瘤安全性、手术效果优于开腹手术[4-5]。然而，对于肿瘤晚期、梗阻性肠扩张、明显腹膜炎或严重粘连的患者，开腹手术仍被认为是主要的治疗方法；这些患者行腹腔镜手术在技术上具有挑战性或不可能实施[6]。此外，在这些情况下，腹腔镜手术的肿瘤安全性并不能完全得到保证[7]。自20世纪90年代首次报道使用结肠支架用于缓解急性结肠梗阻以来，结肠支架越来越多地被用作后续择期手术的桥梁。支架成功置入后，可对患者进行整体选择性治疗，减少功能性造口的概率[8-9]，而且有相对充足的时间改善患者的营养状况，通过对患者进行必要的检查及恰当的术前分期，从而避免不必要的手术探查。然而，支架置入对肿瘤长期预后的影响仍不清楚，并且支架置入后的手术入路尚无明确共识。在日本进行的一项问卷调查结果显示，70.1%的结直肠癌患者置入支架后施行腹腔镜手术，且这一比例仍在快速上升[10]。此外，支架置入后至确定手术的时间间隔、技术难度及其他一些问题都有待商榷。对于梗阻性结直肠癌患者，支架置入后择期手术与急诊开腹手术在肿瘤学结果方面具有可比性[9]。然而，比较支架置入后择期行腹腔镜手术与开腹手术疗效的研究较少。鉴于此，本研究旨在比较肠道支架置入后腹腔镜手术与开腹手术治疗梗阻性结直肠癌的安全性与有效性。

1 资料与方法

1.1 文献检索与筛选 以“结直肠癌”“支架”“腹腔镜手术”“开腹手术”“colorectal cancer”“stent”“laparoscopic surgery”“open surgery”为检索词，检索中国知网、万方、Cochrane Library、PubMed、Embase数据库，对纳入研究及以前发表的系统综述参考文献进行人工评估，并辅以手工检索，以发现遗漏的研究。检索文献时间从建库至2021年5月8日，对文献类型并不加以限制，而是进行人工筛选。

1.2 文献纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 (1)研究对象：通过临床表现、影像学资料证实，为可切除且伴有梗阻症状的结直肠癌；(2)文献中对比了支架联合腹腔镜手术(实验组)与支架联合开腹手术(对照组)的疗效；(3)结局指标至少包含以下中的一项：①长期疗效：总生存期、无病生存期、复发率；②短期疗效：手术时间、术中失血量、淋巴结清扫数量、术后肠道功能恢复时间、术后住院时间、总体并发症；(4)研究类型：随机对照试验、前瞻性队列研究、回顾性病例对照研究。

1.2.2 排除标准 (1)不含对照组；(2)数据不完整；(3)重复检出或内容相似的文献；(4)综述与荟萃分析。

1.3 数据提取与质量评价 审查纳入研究的全文后，由两位作者独立进行数据提取，并交叉所有结果，若出现分歧，则第三位审查者加入讨论。收集的数据包括一般研究特征(如作者、发表年份、研究类型、患者数量)、临床特征(如肿瘤位置、肿瘤临床TNM分期)、观察结局指标(如总生存期、无病生存期、复发率、手术时间、术中失血量、淋巴结清扫数量、术后肠道功能恢复时间、术后住院时间、总体并发症)。纳入的文献根据纽卡斯尔-渥太华量表[11]进行质量评估，评分≥5分认为是高质量研究。

1.4 统计学处理 利用RevMan 5.4软件进行数据统计与分析。二分类变量资料选用比值比(odds ratio，OR)为效应量进行统计分析，连续性变量资料选用加权均数差(weighted mean difference，WMD)或标准均数差(standardized mean difference，SMD)为效应量进行统计分析，生存资料则选用风险比(hazard ratio，HR)为效应量进行统计分析，P<0.05为差异有统计学意义。以I2检验对文献资料进行异质性分析，若I2<50%，表明异质性不明显，采用固定效用模型进行分析；否则采用随机效应模型进行分析。异质性潜在的来源通过敏感性分析探索。

2 结 果

2.1 文献检索结果与质量评价 通过中英文数据库共检出文献161篇，剔除重复文献32篇，通过阅读标题与摘要，剔除不相关及非临床研究的文献101篇，进一步阅读全文后，排除不符合纳入标准的文献20篇，其中包括2篇评分较低的文献(通过纽卡斯尔-渥太华量表评价)，最终纳入符合条件的文献8篇[12-19]。文献检索流程见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入文献的基本特征 最终纳入合格的文献共8篇，其中英文文献6篇，中文文献2篇，包括1篇前瞻性队列研究及7篇回顾性病例对照研究，共623例患者入选，包括实验组303例、对照组320例。各研究的基本特征(作者、发表年份、实验组与对照组例数、肿瘤位置、肿瘤的临床分期)见表1。共对比9项结局指标(总生存期、无病生存期、复发率、手术时间、术中失血量、淋巴结清扫数量、术后肠道功能恢复时间、术后住院时间、总体并发症)。此外，我们还将各并发症(吻合口漏、切口感染、肠梗阻)进行了分析，差异均无统计学意义，故未进行报道。

表1 纳入文献的基本特征

2.3 Meta分析结果

2.3.1 3年总生存期与3年无病生存期 8项研究中4项[12,17-19]报道了总生存期，各研究间无异质性(I2=0)，采用固定效应模型对汇总的HR进行分析，Meta分析结果显示，两组总生存期差异无统计学意义(HR=1.00，95%CI：0.97～1.03，P=0.99)，见图2。3项研究[12,17,19]报道了无病生存期，各研究间无异质性(I2=0)，采用固定效应模型进行分析，Meta分析结果显示，两组无病生存期差异无统计学意义(HR=1.00，95%CI：0.97～1.03，P=1.00)，见图3。

图2 两组总生存期的Meta分析

图3 两组无病生存期的Meta分析

2.3.2 复发率 3项研究[12,16-17]报道了复发率，各研究间无异质性(I2=0)，采用固定效应模型对汇总的OR进行分析，Meta分析结果显示，两组复发率差异无统计学意义(OR=0.86，95%CI：0.43～1.70，P=0.66)，见图4。

图4 两组复发率的Meta分析

2.3.3 手术时间 8项研究[12-19]报道了手术时间，各研究间异质性较大(I2=85%)，采用随机效应模型对汇总的WMD进行分析，Meta分析结果显示，实验组手术时间长于对照组，差异有统计学意义(WMD=30.68，95%CI：18.32～43.04，P<0.00001)。见图5。

图5 两组手术时间的Meta分析

2.3.4 术中失血量 6项研究[12-14,16,18-19]报道了术中失血量，各研究间异质性较大(I2=54%)，采用随机效应模型对汇总的WMD进行分析，Meta分析结果显示，实验组术中失血量少于对照组，差异无统计学意义(WMD=-40.18，95%CI：-63.60～-16.76，P=0.0008)。见图6。

图6 两组术中失血量的Meta分析

2.3.5 淋巴结清扫数量 3项研究[15,18-19]报道了淋巴结清扫数量，各研究间无异质性(I2=0)，采用固定效应模型对汇总的WMD进行分析，Meta分析结果显示，两组淋巴结清扫数量差异无统计学意义(WMD=0.58，95%CI：-0.83～2.00，P=0.42)。见图7。

图7 两组淋巴结清扫数量的Meta分析

2.3.6 术后肠道功能恢复时间 3项研究[12,15-16]报道了术后肠道功能恢复时间，各研究间无异质性(I2=0)，采用固定效应模型对汇总的WMD进行分析，Meta分析结果显示，实验组术后肠道功能恢复时间短于对照组，差异有统计学意义(WMD=-1.06，95%CI：-1.46～-0.66，P<0.00001)。见图8。

图8 两组术后肠道功能恢复时间的Meta分析

2.3.7 总体并发症 6项研究[12-17]报道了总体并发症，各研究间无异质性(I2=0)，采用固定效应模型对汇总的OR进行分析，Meta分析结果显示，实验组总体并发症发生率低于对照组，但差异无统计学意义(OR=0.61，95%CI：0.34～1.10，P=0.10)。见图9。

图9 两组总体并发症的Meta分析

2.3.8 术后住院时间 8项研究[12-19]报道了术后住院时间，各研究间异质性较大(I2=91%)，采用随机效应模型对汇总的WMD进行分析，Meta分析结果显示，实验组术后住院时间短于对照组，差异有统计学意义(WMD=-3.52，95%CI：-5.66～-1.39，P=0.001)。见图10。

图10 两组术后住院时间的Meta分析

3 讨 论

在梗阻性结直肠癌的治疗中，人们对支架置入越来越感兴趣的原因是其能迅速缓解梗阻症状，将急诊手术转化为择期手术，允许对患者进行恰当的肿瘤分期、良好的肠道准备，使腹腔镜手术变为可能，术后可尽快进行化疗。除缓解梗阻，术前支架置入增加了一期手术切除的可能性，从而无需临时造口[20]。但置入支架对择期手术的作用仍存在争议。欧洲胃肠内窥镜学会指南目前并不推荐将肠道支架置入作为有症状的梗阻性结直肠癌的标准治疗方法，这是因为支架置入对肿瘤长期预后的影响尚不确定[21]。一项Meta分析显示[22]，支架置入与接受急诊手术的患者在肿瘤长期预后方面差异无统计学意义。然而，Foo等[23]的研究发现，支架置入甚至会导致术后复发率增加(RR=1.425，95%CI：1.002-2.028，P=0.049)。然而，美国国家综合癌症网络关于梗阻性结直肠癌的指南却显示，有研究[8,9]表述了支架置入的可行性与肿瘤学安全性，因在某些病例中，其可为后期手术起到桥梁作用。

尽管存在争议，肠道支架置入技术已越来越多地应用于临床，但支架成功置入及肠道减压后，微创的进一步治疗方案却未很好地确定[24]。虽然腹腔镜手术治疗结直肠癌的适应证不断扩大，且大部分文献报道腔镜手术在短期收益方面可达到与开腹手术相同的效果[25-26]，但由于肠道膨胀、手术视野差、结肠脆性等导致手术空间不足，结肠梗阻被认为是腹腔镜手术的相对禁忌证。此外，由于引起管腔梗阻的肿瘤多为局部进展期，且肿瘤体积庞大，支架联合腹腔镜手术的难度可能增加。相比之下，开腹手术操作简单，适于多发疾病或突发情况，但对患者创伤大，术后康复较慢[27]。因此，我们试图通过Meta分析比较支架置入后择期行腹腔镜手术与开腹手术治疗梗阻性结直肠癌的疗效，从而为临床工作提供依据。

本研究结果表明，实验组手术时间长于对照组，差异有统计学意义(I2=85%，P<0.00001)。考虑可能与腹腔镜下操作难度大有关。不仅如此，Balagué等[28]的研究发现，支架置入后会导致相关肠段僵化，使其剥离较平时困难，这也可能是影响手术时间的原因之一。该结果异质性较大，我们通过逐篇排除的方法进行敏感性分析，发现结果并未发生明显变化，提示结果比较稳定。实验组术中失血量少于对照组，差异有统计学意义。初始该结果异质性较大(I2=90%)，且差异无统计学意义(P=0.08)。我们通过逐篇排除的方法进行敏感性分析，剔除其他文献时结果未发生明显改变，剔除卢清平等[15]的研究后发现，异质性下降较为明显(I2=54%)，且两组间差异有统计学意义(P=0.0008)，因此剔除此篇文章。仔细浏览全文后，考虑与术者经验、技术水平相关。该结果仍有待于更多的研究进行验证。实验组术后肠道功能恢复时间短于对照组，差异有统计学意义(I2=0，P<0.00001)。这可能与腹腔镜手术创伤小、避免了开腹手术对肠管的反复牵拉有关。实验组术后住院时间亦短于对照组，差异有统计学意义(I2=91%，P=0.001)。这与Stipa等[29]的研究结果一致，支架联合腹腔镜手术可达到传统腹腔镜结肠切除术相似的疗效，在该研究中，与开腹组相比，腹腔镜组术后住院时间更短。这可能与腹腔镜手术操作精细、对患者创伤小、术后康复较快有关。

此外，在长期疗效(总生存期、无病生存期、复发率)及淋巴结清扫数量、总体并发症方面，两组差异无统计学意义；这表明与支架联合开腹手术相比，支架联合腹腔镜手术是安全、可行的，并不会增加术后并发症发生率，亦不会对远期生存产生不利影响。

对于梗阻性结直肠癌，支架置入后手术切除是一个有吸引力的治疗选择。然而，梗阻性结直肠癌患者支架置入后与后续手术之间的最佳间隔时间仍不清楚，这也是决定手术入路、影响肿瘤预后的可控制因素。过早行手术治疗，常导致肠管恢复不佳，使中转开腹率、造口率升高[27]。并且在van Hooft等[30]的一项多中心随机对照试验中，间隔时间为5～14 d，他们发现，支架置入与手术的间隔时间较短时，吻合口漏的风险较高。此外，在Matsuda等[31]的回顾性研究中，通过多变量分析，支架置入与手术之间的短时间间隔被确定为术后并发症的独立预测因子。从理论上讲，支架置入与确定手术之间的延迟间隔可更好地恢复、改善患者的营养状况，从而降低术后并发症发生率，但这可能增加支架相关并发症的发生风险，并使择期手术因更多的肿瘤局部浸润、纤维化而更加困难[32]。Ho等[33]的研究报道，9～14 d的间隔是最佳的，并且他们指出，如果间隔时间>2周，会导致不可忽视的肿瘤周围炎症、纤维化粘连，进而增加手术风险。因此，支架置入后手术时间的选择显得尤为重要。此外，Kim等[19]的研究显示，辅助化疗是唯一与总生存期、无病生存期相关的因素。这与此前的研究结果一致，即辅助化疗对Ⅱ期疾病、高危因素患者及Ⅲ期结直肠癌患者有益[34-35]。这表明，对于梗阻性结直肠癌患者，无论肿瘤分期如何，即使是在支架置入充分肠道减压后，也应推荐辅助化疗。

本研究尚存在一定局限性：(1)纳入的文献均为回顾性病例对照研究或前瞻性队列研究，循证医学证据较低；(2)目前尚无确定手术入路的客观标准(无论腹腔镜手术抑或开放手术)，这完全取决于术者的判断，可能导致选择偏倚；(3)部分文献中样本量较小，由此导致的较差的统计能力可能妨碍本研究结果的普遍化。

总之，支架置入后择期行腹腔镜手术治疗梗阻性结直肠癌的远期疗效与开腹手术相近，近期疗效略具优势。但仍需进一步的大规模、精心设计的研究以得出更确定的结论。此外，需进一步确定支架置入后至手术的时间间隔，且治疗成功后应考虑术后化疗。