中心凹型糖尿病性黄斑水肿研究进展△

张雨晴 周 琼

糖尿病性黄斑水肿(DME)是指由糖尿病引起的黄斑中心凹一个视盘直径范围内的细胞外液积聚所导致的视网膜增厚或硬性渗出沉积，黄斑中心凹是视网膜视觉最敏锐的区域。根据国际临床分类量表，DME分为无中心凹累及的DME和OCT确认的累及中心凹的DME(中心凹型DME)(CI-DME)[1]。DME现在是发达国家中最普遍的威胁视力的糖尿病视网膜病变形式，尤其是在2型糖尿病的成年人群中[2]。因为CI-DME是糖尿病视网膜病变患者视力下降的最常见原因[3]，它对患者的生活质量不仅会产生一定的负面影响，而且会带来沉重的经济负担。CI-DME的主要发病机制被认为与视网膜血管通透性过高和慢性炎症有关，黄斑内的积液由内、外血-视网膜屏障的破坏引起[4]。CI-DME在视力方面表现为视力字母分数≤78(相当于Snellen分数20/32及以下)；在黄斑中心凹厚度方面表现为中央凹厚度高于人群性别/仪器特定规范的2个标准差(海德堡Spectralis OCT：男性≥320 μm,女性≥305 μm；蔡司 Cirrus HD-OCT和Optovue RTVue傅立叶OCT的标准为：男性≥305 μm，女性≥290 μm；蔡司Stratus OCT的标准为男女通用，≥250 μm则可确定)[5]。本文就CI-DME的危险因素、临床评估和治疗方法作一简要综述。

1 CI-DME的危险因素

CI-DME是由各种可变性和不可变性危险因素相互作用而发生和发展的，其主要危险因素包括糖尿病持续时间、高血糖、血脂异常、高血压等，其他危险因素包括青春期、妊娠、肾病、肥胖和抽烟。另外，新型危险因素还有炎症、参与代谢的激素、氧化应激、维生素D和遗传因素[6]。

1.1 糖尿病持续时间糖尿病持续时间是从诊断年龄到基线检查年龄之间的时间，诊断为糖尿病的年龄定义为医生首次将诊断记录在患者病历本或医院记录中的年龄，它是1型和2型糖尿病患者中与CI-DME的发病率和患病率直接相关的最重要的不可变性危险因素。

1.2 高血糖高血糖是CI-DME发生和发展的最强可变性危险因素，其诱导的血管损伤涉及多种代谢途径，包括多元醇途径、晚期糖基化终末产物(AGE)积累、蛋白激酶C(PKC)途径和己糖胺途径[7]。英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)发现，严格控制血糖可以显著降低糖尿病发生和进展的风险，降低某些临床并发症的发生频率[8]。糖尿病控制与并发症试验(DCCT)的数据发现，在1型糖尿病患者中，与常规组相比，强化血糖控制可使试验结束时黄斑水肿的发生率在4年后降低58%[9]。

1.3 血脂异常血脂异常在CI-DME的发病机制中起着至关重要的作用。Benarous等[10]研究推测血清脂质仅通过受损的视网膜脉管系统渗出脂质来参与CI-DME的发病过程，与早期相比，血清脂质参与的是后期甚至更严重的阶段。在观察性研究和小规模试验中，血清胆固醇和甘油三酯水平升高被认为是糖尿病视网膜病变和视力丧失的额外危险因素;此外，一项荟萃分析发现，他汀类药物的使用与糖尿病风险增加存在剂量依赖性关系[11]。后来推测他汀类药物可能对葡萄糖稳态产生影响，例如降低胰岛素产生或增加胰岛素抵抗，或两者均有。

1.4 高血压高血压也是CI-DME的重要可变性危险因素。一项来自丹麦的基于临床研究的数据显示，糖尿病群体中黄斑水肿发病率的下降不仅与糖化血红蛋白的水平下降有关，也与平均动脉血压下降和高血压的早期治疗均有显著的统计学关系。

2 CI-DME的临床评估与筛查

临床上，CI-DME是由特征性的临床体征定义的，包括硬性渗出、微动脉瘤和黄斑中心视盘直径内的出血。视力、裂隙灯生物显微镜、眼底照相、光学相干断层扫描(OCT)、超宽视野荧光素血管造影术(UWFA)以及其他新成像技术参与了实际临床工作中CI-DME的评估与筛查。

2.1 视力CI-DME在视力方面表现为视力字母分数≤78(相当于Snellen分数20/32及以下)。但仅凭视力不足以排除CI-DME,因为一些著名的基线队列研究的特征性表明，有相当一部分CI-DME患眼仍具有良好的视力。视力测量不能完全量化CI-DME患者所经历的功能障碍[12]。

2.2 裂隙灯生物显微镜检查裂隙灯生物显微镜检查对于确定视网膜增厚(CI-DME的标志性特征)十分有帮助。利用裂隙灯生物显微镜检测CI-DME是主观的，在疾病的早期阶段可能很困难。

2.3 眼底照相通常在筛查中使用眼底照相进行二维成像，评估眼底照相中黄斑中心的一个视盘直径内是否存在硬性渗出，硬性渗出是CI-DME的标记物，但这是基于较旧的治疗标准。最新的研究发现硬性渗出对CI-DME的阳性预测价值和敏感性均较差[13]。实际工作中，仅通过评估眼底照相结果无法可靠确诊CI-DME。

2.4 OCT检查OCT是一种新的成像方式，其低相干性光学干涉测量术可进行活体眼组织显微镜结构的非接触式、非侵入性断层成像，从而可以进行客观地定性和定量评估，可提供视网膜内部微结构的横截面图像和可再现的厚度测量结果[14]。OCT还可以用于识别DME中常见的可能与预后相关的形态特征，例如视网膜内液、视网膜内囊肿、视网膜下液、玻璃体牵拉以及视网膜内、外层破裂。OCT在评估CI-DME方面优于裂隙灯生物显微镜和眼底照相，因此成为诊断和监测CI-DME的标准。此外，OCT的最新发展包括扫频光学相干断层扫描(SS-OCT)、光学相干断层扫描血管成像(OCTA)、自适应光学相干断层扫描(AO-OCT)和增强深度成像的OCT(EDI-OCT),这些正越来越多地应用于CI-DME的管理中，使得视网膜和脉络膜血管的成像更加详细和快速[15]。

2.4.1 SS-OCT检查近几年提出的SS-OCT技术具有更快的扫描速度，其更长的波长允许穿透更深的脉络膜，能较好地定量CI-DME眼的视网膜和脉络膜厚度，并能很好地显示黄斑的细节，具有良好的可靠性和重复性，为SS-OCT在CI-DME治疗中的应用提供了初步证据，并客观评估了其检测和定量黄斑水肿严重程度的能力[16]。在不久的将来，SS-OCT能够获得更详细的后脉络膜图像，这将有助于更好地理解CI-DME眼的病理生理学机制[17]。

2.4.2 OCTAOCTA是一种非侵入性的眼底影像检查技术，它的出现实现了在无须静脉注射造影剂的情况下便能检测微血管内红细胞的流动，拥有能观察不同层面的视网膜脉络膜血管结构及形态和量化一定范围内的血流指数及病灶血流面积的独特优势。CI-DME患者的毛细血管密度和深部毛细血管层微动脉瘤异常，研究推测深部毛细血管丛的完整性可能与CI-DME的发病机制和治疗反应有关，相对于OCTA,OCT和UWFA则无法评估，因为糖尿病血管改变主要发生在视网膜深部[18]。先前的横断面研究已经定义了几个定量的OCTA衍生指标(例如血管密度、中心凹无血管区面积和形态等)，并表明这些OCTA指标与CI-DME的严重程度有关[19]。

2.5 UWFA相比传统的荧光素血管造影一次只能观察30°范围的视网膜，UWFA可以观察200°范围的视网膜。UWFA在检测CI-DME患者的毛细血管非灌注方面十分有帮助。一项大型研究发现，在未经治疗的DR患者中，视网膜缺血与CI-DME明显相关，UWFA是检测视网膜缺血的有用工具，它可以直接影响诊断、随访和治疗，例如靶向性周围视网膜光凝；UWFA能够更好地检测出细微的CI-DEM,因为荧光素会从视网膜毛细血管中渗漏出来。UWFA可作为OCT的补充，以确定黄斑增厚的程度是否与视网膜缺血的比例相关[20]。

3 CI-DME的治疗方法

临床上，CI-DME的治疗取决于视力和基于OCT检测的黄斑增厚的位置及程度。糖尿病视网膜病变临床研究网络(DRCR.net)的大型多中心随机对照研究“Protocol V”研究结论为:对于视力较好(视力为20/25及以上)的CI-DME患者，最合理的策略是观察，而仅当视力出现下降时才进行治疗。选择治疗方案时，视力为6/9(0.7)及OCT测量黄斑中心厚度>250 μm至关重要，但也要参考患者的具体情况。严格控制高血糖、高血压、血脂异常等危险因素，从而控制糖尿病的代谢，这是预防和阻止DME进一步进展的基本方法，此方法同样也适用于CI-DME。

3.1 激光治疗1985年，糖尿病视网膜病变早期治疗研究(ETDRS)将黄斑激光光凝术作为DME 的治疗标准，此后至2010年，局灶/格栅激光光凝术是治疗CI-DME的标准[21]。经过适当的筛查，早期激光光凝可以预防严重的视力丧失。而其他治疗方式，包括抗血管内皮生长因子(VEGF)治疗和类固醇单独使用或与激光联合使用也正在研究中。有研究指出，与单独的激光治疗相比，激光治疗与抗VEGF等治疗方法联合应用时，对视力改善效果更佳。黄斑激光光凝可产生一系列潜在的并发症，包括激光瘢痕扩张、中心旁暗点、中心视野阈值升高、继发性脉络膜新生血管和视网膜下纤维化。但激光光凝在CI-DME的辅助治疗和抢救治疗中仍起着重要作用。基于避免损害内部神经感觉层的视网膜，从而减少潜在的并发症，微脉冲激光可能为CI-DME提供一种新的、侵袭性较小的激光治疗方法[22]。微脉冲激光是阈值下能量治疗视网膜病变的一种全新手段，主要作用范围局限在视网膜色素上皮细胞，对邻近组织损伤小，阈值微脉冲激光光凝比常规黄斑光凝能更有效治疗CI-DME的同时，更好地保护了患者的视功能。视网膜激光治疗的另一项新进展是基于眼底照相机的光凝系统，该系统与视网膜眼动追踪技术(NAVILAS)集成在一起，这项技术使眼科医生可以为CI-DME患者的视网膜拍摄图像，以数字方式包围需要治疗的区域，并使设备自动将激光光斑传送到指定区域。与传统的手动操作激光相比，可以实现更高的激光传输精度。

3.2 皮质类固醇治疗皮质类固醇是一种有效的抗炎制剂，可以对抗许多被认为在黄斑水肿发展中起作用的病理过程，在CI-DME的治疗中已变得越来越重要，特别是在难治性CI-DME和对抗VEGF治疗无反应的病例中[23]。玻璃体内注射曲安奈德(TA)可能是治疗CI-DME的一种有效方法。最近，糖尿病视网膜病变临床研究网络发现，单独应用TA对CI-DME的视力改善效果较短暂，但加用焦点/格栅激光治疗会获得更持久的视力改善效果。但玻璃体内注射TA受眼压升高、白内障形成的高发生率，玻璃体内难以达到有效剂量以及其他不良事件发生的严重限制。后来，地塞米松玻璃体内缓释植入物(Ozurdex®，Allergan Inc.，美国加利福尼亚州欧文市)的开发弥补了TA在某些方面的不足，成为首批应用于有白内障手术计划或眼内已有人工晶状体的CI-DME患者的皮质类固醇[24]。

3.3 抗VEGF治疗阿柏西普、雷珠单抗和康柏西普是目前国内常用于治疗CI-DME的三种抗VEGF药物。抗VEGF治疗在很大程度上被认为是治疗的金标准，代表了CI-DME潜在发病机制的有效靶向治疗方式。对于视力>6/9(0.7)且黄斑中心厚度>250 μm的CI-DME患者，不管先前是否已行激光治疗，均应使用玻璃体内注射抗VEGF药物治疗。但目前对于有良好视力(20/25或更好)的CI-DME,尚不清楚有效的治疗方法，因为研究发现无论是在最初时使用阿柏西普，激光治疗或随诊观察三种治疗策略中一种，还是在视力恶化时才给予阿柏西普治疗，CI-DME患者治疗2年后的视力对比无显著差异[25]。但也有报道表明，因为有相当一部分糖尿病视网膜病变患者对疾病认识度不够且依从性较差，所以建议初诊时就立即使用抗VEGF治疗，以避免慢性DME等相关眼病的发生。Patel等[26]通过RIDE和RISE两项为期36个月的临床试验结果表明，雷珠单抗在改善CI-DME患者的视力和预防视力严重丧失方面具有长期较好的效果，研究发现，所有玻璃体内注射抗VEGF药物的耐受性普遍良好，最常见的眼部严重不良事件是眼内炎和眼压升高。

3.4 玻璃体手术治疗玻璃体切割术是治疗CI-DME的一种新型方法，在激光和玻璃体内治疗均无效的CI-DME眼中得到广泛应用，是具有玻璃体界面异常(包括玻璃体牵拉和视网膜前膜)的CI-DME患者的首选治疗方法，其包括内界膜剥除、术中视网膜激光光凝以及围手术期眼内使用糖皮质激素。Browning等[27]对45例行玻璃体手术的CI-DME患者进行了一项回顾性研究，此45例患者玻璃体切割术的主要操作步骤为剥除内界膜、全视网膜光凝以及眼内注射皮质类固醇，研究发现对CI-DME行玻璃体切割术不仅可以使黄斑厚度变薄，而且就整体情况而言，在视力改善方面可以达到与抗VEGF疗法相似的效果[27]。相对于抗VEGF疗法的价格昂贵，且需长期持续注射、定期随访等关注点，玻璃体切割术的可行性也已得到重视[28]。

4 趋势与展望

CI-DME是一项重大的公共卫生挑战,有关 CI-DME 病理机制方面的研究从未停止过，近期有研究发现CI-DME眼的中央脉络膜厚度明显高于非DME眼，脉络膜外层受累在糖尿病视网膜病变的脉络膜病变中起着更重要的作用，但CI-DME眼的中央脉络膜厚度改变的潜在机制却仍未完全清楚[29]。

在诊断方面，新的眼底成像技术,如黄蛋白荧光(FPF)以及利用显微视野计和视网膜电图,对黄斑敏感度的功能测试也越来越多地用于CI-DME。未来的研究还应对CI-DME的诊断更加标准化，以更好地对DME进行分型，从而规范化地选择相应类型的治疗方案。在实际诊疗工作中，CI-DME的筛查和诊断往往会考虑成本效益和医疗条件的影响，为了平衡这些条件的限制，这促使研究者努力训练各种学习模型，越来越多的人工智能技术得以应用，Varadarajan等[13]训练了一种深度学习模型，仅通过眼底照相提供简单的2D图像预测CI-DME，同时在敏感性和特异性方面有较高的准确性；Russo等[30]研究了在D-Eye系统的帮助下进行智能手机检眼镜检来筛查DME患者，该系统新颖、廉价且便携。此外，CI-DME患者还容易出现与糖尿病有关的全身性并发症，这进一步要求对这些患者开展任何治疗均应进行长期安全性监测。

在治疗方面，CI-DME的治疗学在不断发展，尽管目前抗VEGF药物在延缓CI-DME进展方面有效，但研究显示仍有不少病例会出现持续性黄斑水肿，这使人们对抗VEGF疗法的长期可持续性提出质疑[31]。目前，有关提高CI-DME治疗的有效性和持久性的新型药物正在大量研究中，新型抗VEGF药物也在研究中。同时，CI-DME治疗的替代性、非VEGF方法也在迅速发展，其中包括靶向中央因子调节的药物，如Raf激酶、哺乳动物雷帕霉素靶点(mTOR)和RTP 801基因[32]。另外，为了减少每月玻璃体内注射的治疗负担，目前正在研究几种新的注射策略，主要分为五类：不可生物降解的聚合物药物递送系统、可生物降解的聚合物药物递送系统、基于纳米颗粒的药物递送系统、眼部注射装置和缓释可再填充装置。不可生物降解的聚合物药物输送系统包括诸如Iluvien®和Retisert®植入物之类的装置，这些装置可以在玻璃体内释放长达3年的氟轻松[33]。可生物降解的聚合物药物输送系统，例如含地塞米松的OzurdexTM(Allergan)植入物，已经在CI-DME的治疗中使用了几年。一种越来越流行的持续给药的方法是使用载药微球；目前，含有DE-102的倍他米松(Santen)和含有雷珠单抗(Genentech)的微球正处于CI-DME临床试验的各个研究阶段。基于纳米粒子的药物传递系统包括脂质体、微球、纳米球、乳液和树状大分子等实体。新型的眼部注射装置，如iTrack微导管(iScience Interventive)，允许在脉络膜上腔注射各种药物，从而实现药物的隔离及持续释放[34]。缓释可再填充装置有望通过可以不用经常补充的容器实现更稳定、持续的玻璃体内药物输送。

CI-DME的治疗方案正在不断扩充，总的来说，药物治疗占优势，特别是抗VEGF药物，而激光在某些特定情况下效果甚微，对于药物治疗、激光或联合治疗无效的情况下仍保留手术治疗。最后，希望继续研究以开发新型药物制剂和新的治疗方法以及预防和筛查策略，有助于临床诊治来减少CI-DME的公共卫生效应。