小剂量芬太尼透皮贴剂治疗阿片未耐受中重度癌性疼痛老年患者62例*

晋鑫，王水英，于洋，李擎，刘勇

(东南大学医学院附属徐州医院/徐州市中心医院肿瘤内二科，徐州 221000)

老年人(年龄≥65岁)中恶性肿瘤的诊断率相较于中青年更高。研究显示，恶性肿瘤确诊时的中位年龄为66岁，死亡平均年龄为72岁[1]。多数甚至全部老年患者在其肿瘤病程的某一阶段会需要疼痛治疗，尤其是晚期或转移性恶性肿瘤患者[2-3]。癌性疼痛(癌痛)不仅由肿瘤本身所致，抗肿瘤治疗也会导致癌痛的发生。控制疼痛不但可以改善癌症患者生活质量，而且还能延长患者生存期[4]。阿片受体激动剂是中重度癌痛一线治疗药物，长效阿片受体激动剂已得到越来越广泛的应用。阿片类药物芬太尼透皮贴剂即是临床上最常用的长效阿片制剂之一。芬太尼透皮贴剂在中重度癌痛治疗中的疗效已经得到确认[5-8]，它也是肝肾功能不全、肠梗阻和吞咽困难癌痛患者的一线镇痛药物[9-10]。

老年癌痛患者的症状控制复杂而具挑战性。应用阿片类镇痛药物时，老年患者的毒副反应及潜在风险较之年轻人有很大不同[11]。相对于年轻人，老年患者更容易出现认知功能障碍、跌倒及药物过量等。因此，对年轻人进行的研究不能简单地用于老年人。

2017年9月—2019年12月，笔者应用小剂量芬太尼透皮贴剂治疗阿片未耐受中重度癌痛患者，并筛选70岁以上老年癌痛患者62例，评价小剂量芬太尼透皮贴剂在阿片未耐受老年中重度癌痛患者中应用的疗效和安全性。

1 资料与方法

1.1纳入标准与排除标准 病例纳入标准为：①体质量>45 kg；②恶性肿瘤患者，有明确病理学证据；③体力状况(performance status，PS)评分：0～3；④中重度癌痛[数字分级法(numeric rating scales，NRS)≥4]；⑤预期生存时间>3个月的住院患者；⑥非放疗期或疼痛部位为非照射部位；⑦阿片未耐受患者；⑧自愿参加本试验并签署知情同意书。病例排除标准：①受试者的疼痛与肠梗阻/穿孔、脊髓压迫、硬膜外转移或负重骨骨折或濒临骨折等肿瘤急症相关；②除镇痛药物外，入组前1个月内接受的治疗(如双磷酸盐治疗、放化疗、靶向治疗、介入治疗等)由研究者判定产生了直接的镇痛效果；③药物滥用史或重度酗酒史；④精神药物依赖史；⑤阿片类药物过敏者；⑥慢性阻塞性肺疾病或其他肺疾病患者；⑦脑外伤及颅内高压者；⑧心动过缓的心脏病患者；⑨肝功能不全[丙氨酸氨基转移酶(ALT)≥2.5倍正常参考值上限，天冬氨酸氨基转移酶(AST)≥2.5倍正常参考值上限，总胆红素≥1.5倍正常参考值上限)]、肾功能不全(肌酐≥2.5倍正常参考值上限)者，但肝、肾原发肿瘤患者除外；⑩发热或体外受热者；妊娠、哺乳期妇女；透皮贴剂揭脱>48 h或下次评估前24 h未使用者；研究者认为不适合参加本研究的情况。

1.2一般资料 共纳入老年阿片未耐受中重度癌痛患者62例，其中60例完成研究，2例脱落(原因均为疾病进展)。男33例(53.23%)，女29例(46.77%)。年龄均>70岁。其中肺癌15例，占比最高，为24.19%，胃癌8例(12.90%)，肝胆管癌症和妇科肿瘤各7例(各占11.29%)，胰腺癌6例(9.68%)，食管癌5例(8.06%)，结直肠癌4例(6.45%)，泌尿系统癌症3例(4.84%)，头颈部肿瘤2例(3.23%)，其他5例(8.06%)。所有患者均接受抗肿瘤治疗。中度疼痛患者52例(83.87%)，重度疼痛患者10例(16.13%)。

1.3治疗方法 对纳入的中重度癌痛(NRS评分在4～10)受试者，给予初始剂量芬太尼透皮贴剂(羚锐制药股份有限公司，批准文号：国药准字H20163278)12.5 μg·h-1贴皮，当出现爆发痛时，给予10%～20%即释日等效口服吗啡剂量(morphine equivalent daily dose，MEDD)解救。每3 d 由研究者给受试者更换1次药物，更换药物前需要进行1次疼痛评估、不良事件评估及剂量调整，以确定下次用药剂量，原则为：①如果受试者用药每3 d 结束时NRS评分≤3，并且前3 d 的日爆发痛次数<3次·d-1，则下一个周期给药剂量不变；②如果受试者用药每3 d 结束时NRS评分>3，或者日爆发痛次数≥3次·d-1，则将前3 d使用的即释MEDD的剂量转换为芬太尼透皮贴剂的剂量，并加至原透皮贴剂的剂量中，并以此新剂量，作为接下来3 d 芬太尼透皮贴剂的用药剂量。持续用药24 d，用药每3 d 结束时随访1次，即用药时间接近72 h时随访。

1.4疗程及记录时间点 分别于用药0～1(基线)，3～4，6～7，9～10，12～13，15～16，18～19，21～22，24 d各访视1次，共9次访视。

1.5疗效评价

15.1疼痛强度(pain intensity，PI) 采用疼痛NRS评分，首次用药前记录1次，用药过程中每天做记录。按照疼痛对应的数字将疼痛程度分为：NRS评分0为无痛；轻度疼痛(NRS评分1～3)；中度疼痛(NRS评分4～6)；重度疼痛(NRS评分7～9)；剧痛(NRS评分10)。由患者本人确定疼痛强度，每天需记录3个数值，疼痛最轻值、中度值、最重值。

1.5.2疼痛缓解度(pain relief，PAR) 0度：未缓解(疼痛未减轻)；1度：轻度缓解(疼痛减轻约1/4)；2度：中度缓解(疼痛减轻约1/2)；3度：明显缓解(疼痛减轻约3 /4)；4度：完全缓解(疼痛消失，NRS 评分为0)。

1.5.3疼痛缓解率 疼痛缓解率=(完全缓解例数+明显缓解例数+中度缓解例数)/患者总例数×100%。

1.5.4生活质量评分 采用癌症生活质量核心量表EORTC QLQ-C30量表V3.0中文版进行生活质量评分。根据计分规则，功能领域和整体生活质量领域得分越高说明功能状况和生活质量越好，症状领域得分越高表明症状或问题越多，生活质量越差。

1.6安全性评价

1.6.1皮肤刺激评价 采用伯杰和鲍曼评分系统(Berger and Bowman Scoring System)对局部皮肤刺激进行评估。0分：没有刺激皮肤；1分：最小红斑，难以察觉；2分：中度红斑或最小水肿；或最小丘疹反应；3分：强红斑或红斑和丘疹；4分：确认的水肿；5分：红斑，水肿和丘疹；6分：水泡疹；7分：强烈反应并超出试验区范围。

1.6.2不良事件/不良反应 不良反应观察：记录试验期间可能出现的不良事件/不良反应，在每次访视时进行芬太尼透皮贴剂的不良反应评估，并填写相应的不良反应评估表，共评价9次(根据芬太尼透皮贴剂已报道的不良反应，同时参考NCI-CTCAE 4.02版常见不良反应事件评价标准，制作了芬太尼透皮贴剂不良反应评估表)。

1.7对认知功能的影响 第2次访视、第10次访视时应用认知功能调查量表(MMSE)各评价1次受试者的认知功能。

1.8统计学方法 采用SPSS19.0版软件对数据进行统计学分析。定性资料采用χ2检验，定量资料符合正态分布用配对t检验，不符合正态分布或方差不齐用Wilcoxon符号秩和检验。等级资料用Wilcoxon秩和检验。假设检验统一使用双侧检验，给出检验统计量及其对应的P值，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1疼痛缓解指标 疼痛完全缓解5例，明显缓解34例，中度缓解19例，轻度缓解1例，未缓解1例，脱落2例(脱落原因均为疾病进展)，总体疼痛缓解率93.55%。

2.1.1总体疼痛强度变化 所有患者中位疼痛评分由5.05降至1.00，疼痛程度较前明显降低(χ2=118.99，P<0.01)。除头颈部肿瘤外，其余各亚组分析中，如性别、既往治疗、基线疼痛评分、肿瘤原发部位等，疼痛缓解保持一致，治疗前后均差异有统计学意义(t=23.438，P<0.01)(表1)。

表1 小剂量芬太尼透皮贴剂治疗前后疼痛强度的变化Tab.1 Changes of pain intensity before and after low-dose transdermal fentanyl treatment n=62

2.1.2不同疼痛分组疼痛强度变化 重度疼痛组和中度疼痛组疼痛强度分别为(5.49±0.75)，(3.78±1.25)分，重度疼痛组疼痛缓解程度较中度疼痛组更明显(t=-3.974，P<0.01)。

2.1.3疼痛控制时间 半数以上患者在1周内达到疼痛控制水平(NRS评分≤3)。至研究结束，总体疼痛控制率高达96.67%(表2)。

表2 60例中重度癌痛患者疼痛控制时间(NRS评分≤3)Tab.2 Pain control time in 60 patients with moderate and severe cancer pain(NRS≤3)

与治疗前比较，患者在功能领域及总体健康状况领域评分均升高，症状领域评分降低(t=-8.992，-7.670，10.690，P<0.01)，说明患者生活质量得到显著改善。由MMSE量表评分来看，治疗前后患者认知功能评分无明显变化(P>0.05)，说明芬太尼透皮贴剂对患者认知功能无明显影响(表3)。

表3 中重度癌痛患者治疗前后生活质量和认知功能的变化Tab.3 Changes in quality of life and cognitive function in patients with moderate and severe cancer pain before and after treatment

2.2不良反应 62例患者中出现不良反应20例，占32.26%，其中呕吐8例(12.90%)，恶心6例(9.68%)，便秘3例(4.84%)，嗜睡2例(3.23%)，尿潴留1例(1.61%)。未见严重不良反应。

3 讨论

尽管芬太尼透皮贴剂早已被证明与口服阿片类药物具有类似的疗效，但有关小剂量芬太尼透皮贴剂应用于老年阿片未耐受癌痛患者的研究笔者未见报道[12-14]。既往有关芬太尼透皮贴剂的研究，起始剂量多为25 μg·h-1，等价换算约为50 mgMEDD，此剂量对于阿片未耐受癌痛患者增加了其产生不良事件的风险，尤其是对于老年患者[15-17]。研究显示，小剂量强阿片药物(MEDD≤30 mg)在中重度癌痛治疗中效果显著，不良反应轻微[18-19]。本研究应用小剂量芬太尼透皮贴剂治疗老年阿片未耐受癌痛患者，总体疼痛强度明显下降，不良反应发生率低，治疗安全有效，患者治疗依从性良好。

由于芬太尼透皮贴剂起效缓慢，医生可能会犹豫是否将其作为治疗严重癌痛的初始治疗[20]。本研究根据疼痛强度分析，显示芬太尼透皮贴剂在重度和中度疼痛组同样有效，超半数的患者在1周内达到疼痛控制(NRS评分<3)。且随着时间的推移，疼痛控制率越高。

阿片类药物可有效控制癌痛，同时也普遍存在不良反应[21-22]。常见的不良反应包括恶心、呕吐、嗜睡、过度镇静及谵妄等。随着年龄增长，老年患者本身认知功能易受影响，药物过量及谵妄往往影响巨大[23-24]。本研究中，芬太尼透皮贴剂小剂量起始，所有患者未出现嗜睡、过度镇静及谵妄，芬太尼透皮贴剂对老年癌痛患者认知功能无明显影响。占比较高不良反应为恶心、呕吐，反应轻微，未出现严重不良反应。经芬太尼透皮贴剂治疗后，所有患者生活质量得到明显改善。

根据国际癌症研究中心的估计，未来全球癌症发病人数年均将会以3%～5% 的速度递增。估计2020年全球有2000万新发病例，中国每年约有200 万新发癌症患者[25]。而疼痛是癌症患者最常见的临床症状之一，严重影响着患者的生活质量[26]。通过药物治疗，80%以上的癌痛患者可以得到较为满意的缓解，而对于药物治疗效果不满意的患者可以考虑采用微创介入治疗、放射治疗、化学治疗、激素治疗等措施[27]。芬太尼作为常用的阿片受体激动药，主要激动μ受体，系人工合成的强效麻醉性镇痛药，药理作用与吗啡相似，其镇痛效力为吗啡的80倍，作用迅速，维持时间短，不释放组胺，对心血管功能影响小，能抑制气管插管时的应激反应，对呼吸的抑制作用弱于吗啡，不良反应较吗啡更小，对老年患者来说更为安全[28]。

从本研究各项数据来看，小剂量芬太尼透皮贴剂对于阿片未耐受老年中重度癌痛患者安全有效，不良反应可控，且明显改善患者生活质量，对患者认知功能影响较小，值得进一步临床推广。