青少年成年起病型糖尿病的流行现状与精准治疗*

张巧云，李居怡，张又枝

(1.湖北科技学院药学院，咸宁 437100；2.武汉市中心医院药剂科，武汉 430024)

单基因糖尿病是由单个基因突变所引起的罕见糖尿病，其导致胰腺 β 细胞功能异常并影响胰岛素分泌，单基因糖尿病患者占糖尿病总人数的1%～5%[1]。主要分为三大类型：青少年成年起病型糖尿病(maturity onset diabetes of the young，MODY)、新生儿糖尿病和线粒体糖尿病等。MODY最初为家族性糖尿病的一个分支，25岁之前发病，呈现胰岛素非依赖性和常染色体显性遗传的特征，是单基因糖尿病中最常见和最广泛的一种类型。MODY患者占年轻糖尿病患者的2%～15%，可以发生在儿童到成年早期的不同年龄阶段，同时在发病后会表现出不同的临床特征[1-2]。研究表明，MODY的流行现状因不同国家而变化。目前认为MODY有14种亚型，包括常见的MODY-1，2，3，5和罕见的MODY4，6，14，通过临床表现和基因检测可以区分，并制定不同的治疗方案。笔者通过对MODY亚型的流行现状、发病机制和用药方案进行阐述，为MODY的精准治疗提供理论支持。

1 MODY1

由肝细胞核因子4α(hepatocyte nuclear factor 4α，HNF4α)基因突变导致的MODY1病例大部分来自欧洲，在英国最常见，约占所有基因确诊病例的52%[3-4]。但在亚洲少有发现，仅有来自日本和伊朗的个别病例报道。2016年，王彤等[5]报道了第1例来自中国的HNF4α突变家系。HNF4α基因在肝脏、胰岛细胞和肾脏中表达。HNF4α蛋白属于转录因子类固醇/甲状腺激素受体超家族，调控HNF1α基因的表达、肝糖异生和脂蛋白的生物合成[6]。该基因的杂合子突变导致β细胞功能障碍，葡萄糖刺激的胰岛素分泌受损，低密度脂蛋白升高，高密度脂蛋白和三酰甘油水平低[7]。MODY1的特征是胎儿巨大，新生儿短暂性高胰岛素血症性低血糖，高血糖进行性发展，以及在青春期晚期或25岁前出现糖尿病。

在疾病的第一阶段，当血糖和糖化血红蛋白(glycated hemoglobin，HbA1c)水平仍在“非糖尿病”范围内时，合理的策略是通过使用低碳水化合物饮食来管理患者。随着HbA1c升高，血糖控制呈进行性恶化。这种恶化可能会持续数年，而且在何时将患者从饮食管理转为口服降糖药的问题上，临床医生并没有达成共识。根据经验，控制饮食对于患有MODY1的儿童和青少年是一种合理的治疗方法[8]。当控制饮食无效时，建议改用磺脲类药物，它比胰岛素能更好地控制血糖。

2 MODY2

MODY2是MODY中较为常见的一种分型，由葡萄糖激酶(glucokinase，GCK)基因突变所致。GCK是一种己糖激酶，它调节葡萄糖在第6碳位的磷酸化，即第一步酵解，将葡萄糖转化为葡萄糖-6磷酸[9]。GCK基因突变后导致 β 细胞对葡萄糖的感受功能降低，使细胞中葡萄糖磷酸化减少并阻碍肝糖原的合成，最终导致胰岛素分泌减少。此类患者的母亲通常患有妊娠期糖尿病，这种基因突变在许多国家都有发现，其中，在中国一项研究中，共纳入501例妊娠期糖尿病患者，经基因检测，其中2例患者携带GCK突变基因，由此推测，妊娠期糖尿病患者患MODY2的概率约为0.4%[10]。

考虑到目前患者的临床数据，其长期观察结果与健康人相似，因此，MODY2患者通常没有必要进行治疗。STRIDE等[11]的调查结果显示，在转诊进行基因检测时，在799例患者中，13.5%患者接受了口服降糖药治疗，7.5%患者接受了胰岛素治疗，但治疗和未治疗患者之间HbA1c水平没有差异。来自文献的临床有关数据表明，MODY2患者不需要分子诊断来决定最佳治疗方法，需要停止胰岛素、口服降糖药或不进行任何治疗[12]。

3 MODY3

MODY3是所有MODY分型中最常见的一种，约占MODY总发病率的55%，肝细胞核因子1α(hepatocyte nuclear factor 1α，HNF1α)基因突变的频率几乎是GCK突变的2倍，MODY3患者在荷兰和丹麦最为常见[13]。HNF1α是表达多种肝脏特异性基因所必需的同型二聚体转录因子。HNF1α基因的突变可能导致二聚化受损，导致分子机制失调并导致糖尿病，由于HNF4α调节HNF1α的表达，MODY3患者的生理病理机制与MODY1患者非常相似。在中国香港，NG等[14]对92例糖尿病患者进行基因检测，MODY3患者占5%。XU等[15]报道，在146个疑似MODY家系中检测出13个MODY3家系。在MODY3患者中，63%的患者在25岁之前诊断出患有糖尿病，79%的患者在35岁之前确诊为糖尿病，而96%的患者在55岁之前确诊为糖尿病[16]，随着年龄的增大，胰岛素的分泌逐渐减少，并且血糖控制趋于恶化，因此需要进行治疗。

MODY3患者的治疗取决于年龄和HbA1c水平。如果HbA1c值﹤6.5%，则一线治疗应采用不含糖的饮食或考虑使用磺酰脲类药物治疗[17]。患者在使用磺酰脲类药物进行治疗时与MODY1类似，治疗方案的第一目标是避免低血糖，因此，建议在成年人中初始剂量为有效量的四分之一，并在血糖控制的基础上逐步增加。当使用口服降糖药无法控制血糖时，应考虑注射胰岛素[12]。

4 MODY4

MODY4是由胰岛素启动因子1(insulin promoter factor，IPF1)基因突变引起的一种罕见轻度形式的单基因糖尿病，其病例数小于MODY总数的1%，因此，有关MODY4的报道也较为少见。IPF1基因编码对胰腺和β细胞至关重要[18]。该基因的突变对胰岛素基因转录产生明显的抑制作用，从而导致糖尿病。此类糖尿病患者的发病年龄为2～35岁，性别分布无差异。2008年，贾贺堂等[19]报道了1例IPF1突变患者。2010年，FAJANS等[20]报道了1例MODY4患者，并伴有胰腺发育不全，另1个弗吉尼亚家系中发现了10例IPF1突变基因携带者。在2个家系的这些患者中，都有轻度糖尿病且伴有肥胖症。

在MODY4的治疗过程中，建议使用口服降糖药或胰岛素[21]。文献报道了一些MODY4患者经二甲双胍和二肽基肽酶4抑制剂治疗后病情好转[22-23]。但也有报道，大多数MODY4患者需要给予胰岛素治疗才能控制病情进一步发展[24]。后来经基因检测诊断后，将其中1例患者的胰岛素剂量降低，但加入了口服降糖药格列齐特。2例患者在发病后的第5和第7年开始使用胰岛素，但他们的早期治疗细节并未报道[25]。

5 MODY5

MODY5是由肝细胞核因子1β(hepatocyte nuclear factor 1β，HNF1β)突变引起的，其特征是胰岛素分泌减少，部分患者出现肾囊肿。HNF1β蛋白，也称为转录因子2，是含同源结构域的核转录因子超家族的成员，该家族调节胰腺、肝脏、泌尿生殖道、肾脏、肠和肺的形成[7]。该基因杂合子突变会导致β细胞功能障碍，肝胰岛素抵抗以及一系列先天性畸形，称为糖尿病综合征[26]。MODY5在欧洲的发病率较高，在亚洲发病率较低，但王从容等[27]报道了中国第1例MODY5患者后，随后也不断有新MODY5患者被报道。

MODY5患者表现出一定程度的肝胰岛素抵抗，因此对磺酰脲类药物的反应不敏感，早期可能需要胰岛素治疗[12]。DUBOIS-LAFORGUE等[28]对201例患者进行研究，结果显示，由于控制饮食或口服降糖药不能控制血糖的恶化，49%的糖尿病患者开始接受胰岛素治疗，79%的糖尿病患者接受随访。在一组患者中，诊断后使用磺酰脲类药物或瑞格列奈治疗，57%的患者HbA1c从7.1% 降低至6.1%，并在5年后改善了残余的β细胞功能。但在10例患者中，只有3例成功从胰岛素治疗转换为使用磺酰脲或瑞格列奈治疗。也有患者由胰岛素治疗转为口服降糖药治疗后，HbA1c再次增加，最后又转为胰岛素治疗[29]。

6 MODY6

神经元性分化因子1(neuronal differentiation 1，NEUROD1)是胰岛素合成和分泌所必需的转录因子。在16个家族中，NEUROD1突变主要来自中国、印度、日本、泰国、冰岛、捷克和波兰等国家[30]。确诊年龄10～33岁(平均21.5岁)，突变在女性中更普遍[30]。在日本报道了4例MODY6的先证者，均患有酮症酸中毒，这在其他MODY患者中很少出现。携带突变的4例母亲中，有3例在怀孕期间患有妊娠糖尿病，其中1例先证者和她的母亲都发生了基因突变，并有智力低下和海马发育不全的临床表现。而另1例先证者的母亲表现为精神残疾、听力下降和抽搐[30]。这种神经元异常常在纯合子突变引起的新生儿糖尿病病例中发现，但这是首次发现它们具有杂合子MODY6突变。在少数受试者中，肥胖也是MODY6患者中不寻常的特征。MODY6患者神经系统的异常表现可能与NEUROD1是小脑、海马、内耳和视网膜形成的重要因子有关。

研究表明，有50%的MODY6患者仅通过口服降糖药和饮食进行治疗即有效[31]。也有一部分患者在接受胰岛素治疗后，接受格列美脲和二甲双胍治疗，以达到控制血糖的效果[32]。

7 MODY7

MODY7是由转录因子Kruppel样因子11(Kruppel -factor 11，KLF11)基因的杂合突变引起的，该基因编码在人体组织(包括胰岛细胞)中普遍表达的KLF / Sp1家族转录因子，最早由NEVE等[33]在2例早发2型糖尿病家系先证者的基因筛查中发现，其中1例患者表现为2型糖尿病，另1例患者表现为糖耐量降低。

文献报道，在MODY7发病的初始阶段使用胰岛素进行治疗[34]，但也有患者接受二甲双胍和罗格列酮治疗[35]。

8 MODY8

MODY8是由羧基酯脂肪酶(carboxyl ester lipase，CEL)基因的杂合突变引起的。CEL基因在胰腺和乳腺中都有表达，被激活后参与胆固醇的水解和吸收。当CEL基因发生突变后，导致胰腺脂肪增多，影响胰腺的分泌功能[36]，也可导致胰腺发育不良和纤维化。目前，MODY8患者较为少见，在一项来自中国的研究中，对9例MODY先证者(经活检证实为糖尿病肾病)进行了全外显子测序，检测出2个带有CEL基因突变的家族。

目前，用胰岛素对MODY8患者进行治疗比较合理，用其他药物治疗的方法缺乏证据。

9 MODY9

MODY9是由成对盒基因4(paired box 4，PAX4)基因突变引起的。PAX4基因编码一种转录因子，影响 β 细胞的产生、分化、发育和存活。患者的发病年龄6～44岁(平均24.2岁)，在男性中更为常见。有1例患者糖尿病严重，出现早期肾脏并发症，在家庭成员中也出现严重的糖尿病并发症(视网膜病和肾病)，其中一些人因终末期肾衰竭而死亡[37]。目前，来自亚洲(中国，印度，日本，新加坡和泰国)的8个家庭和来自西伯利亚的1个家庭报告了MODY9病例[38-39]。

在进行基因诊断前，未确诊的患者通过饮食或口服降糖药治疗，但在基因诊断后，确诊的患者需要用胰岛素进行治疗[37]。

10 MODY10

MODY10是由基因杂合突变引起的，导致胰岛素结构缺陷。这种糖尿病发病的平均年龄为13.7岁，少数家庭出现轻度糖尿病患者，曾有1例母亲出现妊娠期糖尿病[40]。在澳大利亚、中国、捷克、丹麦、法国、意大利、挪威和美国等25个家庭中均发现了杂合子INS突变[35，41]，但大多数报告来自欧洲地区。

目前认为MODY10患者的治疗模式分为口服降糖药治疗、早期服用口服降糖药后改用胰岛素治疗和仅用胰岛素进行治疗[42]。

11 MODY11

B淋巴细胞激酶(B lymphocyte kinase prito-nocogene，BLK)基因是胰岛素合成和分泌所必需的基因，MODY11患者是由该基因突变引起的，BLK基因的突变在文献中很少报道[43]。有报道称有BLK基因突变的3个家庭都患有肥胖症，这是由于体质量增加在BLK变异转化为糖尿病中起着重要作用，是β细胞异常转化的必要条件[43]。

大多数MODY11患者需要胰岛素治疗，但也有一些患者通过饮食或口服降糖药进行治疗[44]。

12 MODY12

MODY12是由ATP结合C家族8因子(ATP-binding cassette，subfamily C，member 8，ABCC8)突变引起的，钾通道调节胰岛素分泌。ABCC8基因突变通常与新生儿糖尿病有关，一些功能获得和丧失可导致新生儿短暂的高胰岛素血症并伴有糖尿病[44]。与MODY相关的杂合子突变已在全球23个家庭中出现。报告病例的平均诊断年龄为17.3岁，性别无差异，很少有肥胖[39，45]。其中有7例先证者携带杂合子MODY12突变。

大多数MODY12患者用胰岛素治疗后转换为口服磺酰脲类药物[46]。

13 MODY13

2013年，中国发现了首个MODY13致病基因，钾通道内整化亚家族J成员11(potassium channel，inwardly rectifying subfamily J，member 11，KCNJ11)基因，推动了中国乃至亚洲MODY研究新进展。KCNJ11在胰腺中高表达，它编码ATP敏感钾通道形成孔的Kir6.2亚基。与MODY12类似，KCNJ11的杂合突变通过破坏钾通道的活性，导致葡萄糖刺激的胰岛素分泌缺陷[47]。

目前，磺酰脲类药物是MODY13患者治疗的首选药物[9]。

14 MODY14

亮氨酸拉链蛋白1(leucine zipper protein 1，APPL1)基因在骨骼肌、胰腺、肝脏和脂肪组织中高度表达。APPL1蛋白通过与丝氨酸/苏氨酸激酶2、胰岛素受体底物-1和胰岛素受体底物-2以及胰岛素受体等关键介质相互作用，在细胞内传导胰岛素信号[48]。此外，APPL1控制骨骼肌和脂肪组织中胰岛素刺激的葡萄糖摄取[49]。该基因的杂合子功能缺失突变导致葡萄糖刺激的胰岛素分泌缺陷和β细胞存活率降低。

MODY14作为一种罕见的亚型，目前治疗方法包括饮食治疗、使用膳食补充剂(如吡啶甲酸铬和B族维生素等)和胰岛素[9]。

14种MODY分型及特征总结见表1。

表1 MODY分型及特征Tab.1 MODY subtypes and their characteristics

15 结束语

近年来，MODY未知亚型的报道增多，为罕见MODY亚型的发病机制或临床研究带来了挑战。MODY患者被误诊后，得不到正确的治疗，导致高血糖和急性、慢性并发症的出现。正确的诊断，精准的治疗，结合定期随访，使血糖得到良好控制，可以将MODY患者产生并发症的概率降到最低。目前，有关MODY的研究大部分来自于国外，对我国MODY人群进行更多的基因学研究，明确该病在我国患者中的特点，对于MODY的诊断和治疗具有重要意义。