西格列汀治疗2型糖尿病非增殖性视网膜病变的临床观察

殷雪燕，焦雪花，沈晓华，李赓煦

（江苏省苏州市第九人民医院 内分泌科，江苏 苏州 215000）

0 引言

糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy,DR)是糖尿病导致的视网膜微血管病变，是糖尿病严重并发症之一[1]，是成年人失明的主要原因。临床按是否出现视网膜新生血管为临界将DR分为非增殖性糖尿病视网膜病变（non-proliferative diabetic retinopathy，NPDR）和增殖性糖尿病视网膜病变（proliferative diabetic retinopathy，PDR），一旦进展到PDR阶段患者视力往往已受损且很难逆转。2型糖尿病患者血清中VEGF及IGF-1水平会随着DR的发生、加重而逐渐表现为高表达，因此可通过VEGF和IGF-1的表达观察糖尿病视网膜病变的进展。西格列汀属于二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂，通过特异性抑制二肽基肽酶-4延长内源性胰升血糖素样肽-1（GLP-1）浓度及作用时间，发挥降糖作用[2]。本研究通过对比NPDR患者西格列汀治疗前后眼底情况以及VEGE、IGF-1水平变化来评估其是否有延缓早期DR进展的疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年1月至2020年1月苏州第九人民医院收治的新诊断2型糖尿病非增殖性视网膜病变患者120例。所有患者均符合2017年中国糖尿病防治指南中2型糖尿病诊断标准经眼底检查符合2014年中国糖尿病视网膜病变临床诊疗指南分期标准。排除标准：①全身情况不佳，包括严重肝肾功能障碍、恶性肿瘤、严重心脑血管疾病、妊娠妇女；②近一月内参加其他药物临床试验；药物过敏史；③依从性差。在患者知情同意的情况下随机分为观察组和对照组，每组60例。其中观察组男29例，女31例，年龄48～71岁，平均(65.4±4.13)岁；对照组男28例，女32例，年龄55～72岁，平均(66.1±4.01)岁。两组患者在年龄、性别等方面无差异，具有可比性。研究获得苏州第九人民医院伦理委员会批准。

1.2 方法

对照组患者口服降糖药（不包括DPP-4抑制剂）联合胰岛素治疗控制血糖。观察组指在对照组的治疗基础上加西格列汀（每天口服1次，每次100mg）。无论哪个治疗组，治疗期6个月，要求糖化血红蛋白<7.5%。本研究使用的是磷酸西格列汀（商品名捷诺维，规格7片×100mg/包，美国默沙东制药生产，批号T026881）。

1.3 观察指标

比较治疗前后的心率、血压、身高、体重、空腹血糖（FPG）、餐后2h血糖（2hPG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、血管内皮生长因子（VEGF）、胰岛素样生长因子-1（IGF-1），并检测治疗前后眼底情况。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 两组患者一般情况比较

治疗前后两组患者血压、心率、BMI比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组血压、心率和BMI的比较（）

表1 两组血压、心率和BMI的比较（）

2.2 两组患者血糖控制情况

治疗后两组患者血糖控制均得到良好改善。其中观察组患者2hPG、HbA1c控制优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组血糖比较（）

表2 两组血糖比较（）

注：与本组治疗前比较，ΔP<0.05;与对照组比较，*P<0.05。

2.3 两组患者治疗前后VEGF、IGF-1比较

治疗后观察组患者VEGF、IGF-1均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组VEGF、IGF-1比较（）

表3 两组VEGF、IGF-1比较（）

注：与本组治疗前比较，ΔP<0.05;与对照组比较，*P<0.05。

2.4 两组患者的眼底检查比较

治疗后观察组仍均显示为NPDR；对照组有9例进展为PDR，观察组疗效优于对照组(P<0.05)。

3 讨论

糖尿病视网膜病变是主要致盲眼病之一。美国糖尿病委员会曾调查显示糖尿病患者的失明机率高出非糖尿病患者25倍[3]。有20%～40%的成人2型糖尿病患者合并视网膜病变，有8%的患者出现严重视力丧失[4]。一旦进展到PDR阶段患者视力往往已受损且很难逆转，故DR的早期诊断及治疗非常重要，尽量将其控制在早期，延缓DR的进展。国内外多项研究表明预防及延缓糖尿病视网膜病变不仅仅依靠有效控制血糖，其与诸多因素有关，如多元醇通路代谢异常、蛋白激酶C（PKC）信号传导通路障碍、炎症、氧化应激等[5-7]。

新生微血管的形成意味着糖尿病视网膜病变进入PDR期。VEGF是一种促进血管内皮生长的因子，它不但能提高血管的通透性，还能诱导血管内皮细胞的增生、迁移，是新血管形成的关键因素[8]。既往研究表明，在正常状态下，VEGF在眼部组织中呈低表达状态。当视网膜缺血缺氧时，VEGF表达明显升高[8]。IGF-1是一种活性蛋白多肽物质，具有类生长激素作用，可增加细胞合成DNA的能力，同时趋化单核细胞侵入人到眼内和视网膜上，诱导内皮细胞广泛增殖、新生血管形成和纤维组织增生[10-11]。因此，VEGF、IGF-1可作为评估DR病情进展的参考指标。

GLP-1是结肠和远端小肠的L细胞分泌的一种肠促胰素，以葡萄糖依赖的方式促进胰岛B细胞分泌胰岛素，抑制胰岛A细胞分泌胰高血糖素，从而降低血糖。并且可刺激胰岛B细胞增生和分化，增加胰岛B细胞数量。不仅在胰岛细胞上有GLP-1R，在神经系统、眼、肾等组织中都有表达。另外，多项研究报道GLP-1可改善糖尿病患者的氧化应激、炎症因子及细胞内皮功能，还能延缓DR的进展[12-13]。但是，人体自身产生的GLP-1半衰期不足2分钟，极易被体内的二肽基肽酶（DPP-4）降解。目前已有开发及应用临床的DPP-4抑制剂通过延长GLP-1在体内作用时间和浓度发挥降糖作用。但DPP-4抑制剂对DR的直接作用目前研究不多。既往有研究显示，西格列汀较同类药物在T2DM患者心血管获益上有更大优势[14-15]，因此本次研究中DPP-4抑制剂选用西格列汀。

本研究结果显示，2型糖尿病患者应用西格列汀治疗不仅可有效控制血糖，还可以延缓早期视网膜病变的进展，在细胞因子水平即VEGF、IGF-1的下降也佐证了其疗效。GLP-1类似物是针剂，DPP-4抑制剂是口服的药片，其服用更方便，患者会有更好的依从性。因此，预防严重糖尿病视网膜病变，提高患者生活质量，西格列汀值得推广。