拮抗剂方案在多囊卵巢综合征患者中的应用

丁培辉 劳凯雪 黄 盈 张 艳 王雁林

滨州医学院附属医院生殖医学科 山东 滨州 256603

多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是影响育龄妇女妊娠常见的一种复杂的内分泌及代谢异常所致的疾病，是女性不孕症的常见原因，其病因尚不明确，目前研究指出可能与胰岛素抵抗、代谢综合征、肥胖及2型糖尿病等有关[1-2]，女性患病率可能从5%～10%不等[3]。无排卵性不孕症患者的PCOS发生率较高，约为70%～80%[4]，因此，为这些不孕妇女提供生育治疗，主要集中在超促排卵，以纠正无排卵。当排卵诱导失败，反复出现卵巢过度反应时，涉及男性因素不育或输卵管原因不孕时，选择PCOS专属的控制性超促排卵方案，行体外受精-胚胎移植(in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET)，是治疗女性不孕症的最佳选择。IVF-ET是不孕症的重要治疗方法，而控制性超促排卵是IVF-ET重要环节之一，没有卵细胞，胚胎将无从谈起；所以控制性超促排卵技术至关重要，与治疗结局息息相关。近年来，随着超促排卵药物种类和产品质量趋于稳定，临床各种超促排卵治疗方案也日趋完善。获得尽可能多的高质量卵子，降低卵巢过度刺激综合征(ovary hyperstimulation syndrome，OHSS)，提高胚胎种植率和临床妊娠率越来越成为临床工作者的目标，特别针对与日俱增的PCOS患者，合理选择超促排卵方案，正确使用超促排卵药物是关键。本研究回顾性分析了294例本院行IVF-ET治疗的患者资料，比较不同的超促排卵方案在IVF-ET中临床应用及实验室结果，为今后诊疗PCOS患者提供参考依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 以2014年5月至2019年12月在我院生殖中心行第1个IVF/ICSI周期的PCOS患者为研究对象。纳入标准：①PCOS诊断标准采用2003年鹿特丹诊断标准；②第1个IVF/ICSI取卵周期获得的胚胎行新鲜周期移植或后续的冷冻胚胎移植。排除标准：①男女任何一方或双方染色体异常；②女方子宫畸形，包括单角子宫、双角子宫、双子宫、子宫纵膈；③IVF-ET禁忌症患者。本研究将超促排卵方案分为拮抗剂方案组(n=152)、早卵泡期长方案组(n=51)及黄体期长方案组(n=91)。本研究经过本院生殖医学伦理委员会讨论通过，患者均签署知情同意书。

1.2 促排卵方案

1.2.1 拮抗剂方案组 月经来潮第2～3天，行血清性激素水平检测及B超检查，评估卵巢功能，若最大卵泡直径<10 mm，子宫内膜厚度≤5 mm，给予促性腺激素(gonadotropin，Gn)(112.5～187.5)U/d 启动，开始进行超促排卵，监测卵泡发育情况并调整Gn用量。添加注射促性腺激素释放激素(gonadotropin releasing hormone，GnRH)拮抗剂(思泽凯，雪兰诺，德国) 0.25 mg/d。时机：①固定给药方案，即在给予Gn超促排卵后的第5～7日加用拮抗剂；②灵活给药方案，即根据卵泡的大小和黄体生成素(luteinizing hormone，LH)水平加用拮抗剂，一般选择当主导卵泡达直径14 mm或者LH≥10 IU/L加用。直至人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropinon，HCG)扳机日。

1.2.2 早卵泡期长方案组 月经第2或第3天行血清性激素水平检测及B超检查，评估卵巢功能，开始使用长效促性腺激素释放激素激动剂(gonadotropin releasing hormone agonist，GnRH-a)3.75 mg进行垂体降调节，第28～30天后复查B超和性激素直至达到完全降调节标准(卵泡刺激素、LH<5 mIU/mL，E2<50 pg/mL，子宫内膜厚度≤5 mm，双侧卵巢内卵泡直径<5 mm，无功能性囊肿)，后开始给予Gn进行超促排卵，根据卵泡生长情况调整Gn用量，直至HCG扳机日。

1.2.3 黄体期长方案组 在月经周期的黄体中期(前次月经第21天)开始注射短效GnRH-a降调14天，经B超检查和激素检测判断到达降调节标准后，给予Gn促排卵，根据卵泡生长情况调整Gn用量，直至HCG扳机日。

取卵日，超声引导下穿刺取卵后给予黄体酮进行黄体支持，获得的卵子进行IVF，根据促排卵方案、胚胎情况、内膜情况、患者意愿及激素水平决定新鲜周期移植或取消周期，择期行冷冻胚胎移植。

1.3 观察指标 观察记录三组患者的一般情况，包括年龄、不孕年限、bPRL、bE2等；临床用药情况，Gn总量及应用天数、获卵数等；实验室胚胎情况，2PN数、卵裂数、可利用囊胚数、优质囊胚数等；临床结局情况，累积临床妊娠率、活产率、单胎率、双胎率、生化妊娠率等。

2 结果

2.1 三组患者一般情况 三组超促排卵方案组患者的年龄、不孕年限、性激素bE2、bPRL差异无统计学意义(P>0.05)，三组患者一般情况基本相同，见表1。

表1 三组患者一般情况比较

2.2 三组患者临床用药后情况比较 在患者用药卵巢刺激方面，各组间Gn用量及天数差异有统计学意义(P<0.01)，并且早卵泡期长方案组患者的Gn用量及天数最多；在获卵数方面拮抗剂方案组与黄体期长方案组患者的差异具有统计学意义(P<0.01)，并且拮抗剂方案组患者获卵数较高。人绒毛膜促性腺激素扳机日卵泡数(human chorionic gonadotropinon antral follicle counts，hCGAFC)组间差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 三组患者临床用药后情况比较

2.3 三组患者实验室胚胎情况比较 在实验室胚胎方面，2PN数、卵裂数在拮抗剂方案组与黄体期长方案组患者间差异具有统计学意义(P<0.05)，且拮抗剂方案组患者获取的胚胎2PN数、卵裂数较多；在优质囊胚数方面，早卵泡期长方案组与黄体期长方案组患者差异有统计学意义(P<0.05)，且早卵泡期长方案组患者的优质囊胚数较高；可利用囊胚数、可利用胚胎数、优质胚胎数、冷冻胚胎数差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 三组患者实验室胚胎情况比较

2.4 三组患者临床结局的比较 在临床结局方面，拮抗剂方案组与黄体期长方案组患者的临床妊娠率、活产率及生化妊娠率差异有统计学意义(P<0.05)，拮抗剂方案组临床妊娠率及活产率明显高于黄体期长方案组患者；但拮抗剂方案组患者的生化妊娠率明显低于黄体期长方案组患者。单胎率、双胎率、流产率、异位妊娠率组间差异无统计学意义(P>0.05)。(见表4)。

表4 三组患者临床结局比较

3 讨论

PCOS最早是在1935年被Stein和Leventhal归纳为闭经、多毛、肥胖及不孕四大病症的Stein-Leventhal综合征(S-L综合征)，在世界卫生组织(WHO)第2类排卵障碍疾病中，PCOS妇女是占比最大的一组[5]。如需尽快实现PCOS 不孕患者的孕育梦想，首选IVF-ET，所以，最佳的超促排卵方案是当今的研究热点。本研究选择目前在PCOS患者中最常用的拮抗剂方案、早卵泡期长方案及黄体期长方案进行对比，旨在探讨何种超促排卵方案更适合于此类患者。

有研究指出在PCOS最常用的三种促排卵方案中，拮抗剂方案中促性腺激素释放激素拮抗剂(GnRH-A)与体内促性腺激素释放激素(GnRH)竞争结合GnRH受体，从而起到控制内源性LH释放的作用[6]，同时能够避免经由垂体降调节，对垂体产生的抑制作用较小[7]。所以，Gn用量少及时间最短，与本研究Gn应用时间较短结果一致。而在长方案组中则通过使用促性腺激素激动剂对垂体进行降调节，使其处于脱敏、几乎休眠状态，不再干预后续的促排卵[8]。卵泡期长方案可能会对垂体产生过度抑制，会需要较长的Gn期和Gn量促使卵泡生长，因此将会产生较多的医疗费用及医疗时间[9-10]。

在PCOS患者中，在保证安全的前提下，尽量获得高质量的卵子，才会积攒较多的胚胎，才会有更多胚胎移植机会[11]；同时，如果采用拮抗剂方案进行超促排卵，虽然在可利用胚胎数、优质胚胎数、冷冻胚胎数方面与其余两组相比，无明显优势，但可获得较多的2PN数及卵裂数，并与黄体期长方案组差异有统计学意义，而且在张婕等[12]的研究中指出拮抗剂方案可获得较多的优质胚胎。目前研究[13-14]对于PCOS患者超促排卵产生的临床结局尚不一致。本研究证实，拮抗剂方案组患者可获得较高的临床妊娠率及活产率，与黄体期长方案组有明显的统计学差异。但有研究指出拮抗剂方案组可获得与长方案相似的妊娠率、活产率和多胎妊娠率[15]。也有研究证实卵泡期长方案可通过改善子宫内膜容受性，提高患者妊娠率[9]。本研究中拮抗剂方案组患者的生化妊娠率相对于黄体期长方案组明显降低。拮抗剂方案组患者的单胎率、双胎率、流产率及异位妊娠率与其余两组方案差异无统计学意义。值得注意的是，对PCOS患者进行超促排卵很容易产生OHSS并发症，严重时会危及患者生命，而拮抗剂方案可以明显降低OHSS发生率[16-17]。

目前，对PCOS患者诊治至今尚无明确统一标准，PCOS的整体治疗至关重要，生活方式的改变，如饮食，运动，行为治疗是大多数PCOS患者的主要治疗方式[18]。在IVF诊疗中，根据PCOS患者自身情况，选择合适的超促排卵方案尤其重要。

总之，对于PCOS患者，拮抗剂方案对大多数患者可获得较高的临床妊娠率及活产率，并且能降低OHSS等并发症，降低患者的经济成本，PCOS患者应用GnRH拮抗剂促排卵作为首选似乎是合理的。但每个人都有其自身的不孕因素，并且每种促排卵方案都有其独特之处，为每一个PCOS不孕患者制定最适合的IVF-ET促排卵灵活方案，使患者获益最大。同时本研究课题仍需大样本多中心的随机对照研究加以验证。