补肾化痰中药与炔雌醇环丙孕酮片治疗多囊卵巢综合征疗效的Meta分析

胡华卿，姚婷，林涛

(1.广州中医药大学，广州 510405； 2.深圳市罗湖区妇幼保健院中医科，广东 深圳 518019；3.天津市中西医结合医院·南开医院妇产科，天津 300100)

多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是育龄期女性常见的妇科内分泌疾病，临床表现具有高度异质性，主要以月经不规律、排卵障碍性不孕、高雄激素表现及胰岛素抵抗等内分泌异常、代谢紊乱为特征。西医治疗本病主要应用短效复方口服避孕药调整月经周期、抗高雄激素、预防子宫内膜病变等，常用药物如炔雌醇环丙孕酮片(商品名：达英-35)、屈螺酮炔雌醇片、去氧孕烯炔雌醇片等；使用二甲双胍、阿卡波糖、噻唑烷二酮类药物可提高胰岛素敏感性，改善糖代谢及胰岛素抵抗状态[1]。

现代中医妇科学者普遍认为，PCOS发病以肾虚为本，责之于脾、肝，兼夹痰湿、血瘀，阻滞胞宫，因此治疗多以补肾填精为本，兼以化痰或化痰祛瘀，标本兼治，并取得一定临床疗效[2-3]，且于2017年形成中医妇产科临床专家初步共识，将PCOS中医证型分为肾虚痰阻型、肾(阴)虚痰瘀阻滞型、肾虚肝郁型3种[4]。近年来，有国内学者对补肾化痰中药治疗PCOS进行了Meta分析研究[5-7]，但存在一定局限性。本研究采取Meta分析的方法系统评价补肾化痰中药与达英-35治疗PCOS的临床疗效，以期为PCOS的临床治疗提供可靠依据。

1 资料与方法

1.1文献检索策略 中文文献检索万方、知网、维普数据库，英文文献检索PubMed和The Cochrane Library数据库，检索时限从建库至2020年12月31日，检索的语言限定为中文和英文。中文检索词为“多囊卵巢综合征”“多囊卵巢”“Stein-leventhal综合征”“补肾化痰”“达英-35”“炔雌醇环丙孕酮”“随机”“对照”；英文检索词为Polycystic ovary syndrome，PCOS，Stein-leventhal syndrome，Vary polycystic disease，bu shen hua tan，Tonifying kidney and resolving phlegm，Diane-35，Ethinylestradiol/Cyproterone Acetate，Randomized，Randomized controlled trial，RCT。采用主题词、自由词和关键词相结合的方法。此外，结合手动检索和追溯纳入研究的参考文献等进行补充，补充检索会议论文、学位论文、未发表文献及纳入研究的参考文献。

1.2纳入与排除标准

1.2.1纳入标准 ①研究类型：采用随机对照试验(randomized controlled trial,RCT)，无论是否采用双盲。②研究对象：诊断为PCOS的女性患者，年龄16～40岁，且不受种族、病程及体型等限制。③干预措施：纳入研究的对照组采用达英-35或联合安慰剂治疗；观察组在对照组相同基础治疗/生活方式干预上给予补肾化痰中药治疗，中药剂型、剂量均不限，或联合西药治疗，西药种类、剂量和疗程均与对照组完全一致。

1.2.2排除标准 ①孕期、哺乳期妇女；②合并有心脑血管、肝、肾、造血系统疾病，或其他内分泌疾病，或精神类疾病者；③患者进入研究前3个月内使用过激素类药物的研究；④除平衡膳食、合理运动等基础治疗，干预措施中包含西药促排卵、辅助生殖治疗，或手术、针灸、穴位贴敷等非药物治疗的研究；⑤Jadad[8]低分值(0～2分)的研究；⑥综述、回顾性研究、动物实验及其他非RCT研究；⑦无明确诊断标准、纳入和排除标准的研究；⑧无法获得数据或重复发表的文献。

1.3诊断标准 参照2003年欧洲人类生殖和胚胎与美国生殖医学学会的鹿特丹标准[9]：稀发排卵或无排卵、临床和(或)生化高雄激素表现以及超声显示多囊卵巢，此3项指标中任何2项，且排除其他导致高雄激素的因素。

1.4资料提取 资料提取内容包括纳入研究的基本信息、研究对象的基本特征、干预措施、结局指标及偏倚风险评价的关键要素等。主要结局指标：临床有效率；次要结局指标：黄体生成素、睾酮和黄体生成素/卵泡刺激素。分别由两名研究者独立对纳入研究进行内容提取，将提取的数据进行交叉核对，若无法达成统一，交由第3名研究者决定。

1.5质量评价标准 偏倚风险采用Cochrane手册5.1.0推荐的RCT偏倚风险评估工具进行评价，由两名研究者独立评价纳入研究的偏倚风险，并交叉核对结果。若无法达成统一，交由第3名研究者决定。

1.6统计学方法 采用RevMan 5.4软件进行统计分析，其中连续性变量采用均数差(mean difference,MD)或标准化均数差(standardized mean difference,SMD)及其95%置信区间(confidence interval,CI)作为效应分析统计量，二分类变量采用相对危险度(relative risk,RR)及其 95%CI作为效应分析统计量。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验，同时结合I2定量判断异质性大小，当P>0.10，I2≤50%，说明研究间无异质性，采用固定效应模型进行效应量合并；反之则采用随机效应模型进行效应量合并，通过亚组分析和(或)敏感性分析异质性来源，加以分析说明。发表偏倚采用漏斗图评价。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1文献检索流程图 共检索到相关研究114篇，将全部文献导入NoteExpress 3.4软件，查重后剩余91篇，根据纳入与排除标准筛选文献排除81篇，其中 Jadad低于3分的研究7篇，最终纳入10篇研究[10-19]。文献筛选流程图见图1。

图1 文献筛选流程

2.2纳入研究的基本特征 最终纳入10项RCT，共719例患者，其中完成研究711例，观察组354例、对照组357例。纳入研究的基本特征及Jadad评分见表1。

表1 纳入研究的基本特征

续表1

2.3偏倚风险评价 按Cochrane协作网偏倚风险评价标准，对纳入的10篇RCT研究进行独立的质量评价，交叉核对后得到偏倚风险评估的最终结果：1篇研究[12]仅提及随机，未描述具体随机方法，但对研究对象及研究者实行盲法，其余9篇研究均使用随机数字表法进行分组；无研究提及结果盲法；1篇研究[18]实行分配隐藏； 10篇研究均有完整数据结果，无选择性报告结果；其他偏倚来源未知。见图2。

图2 偏倚风险比例图

2.4Meta分析结果

2.4.1临床有效率 纳入的10个研究[10-19](观察组354例、对照组357例)均报告了临床有效率，各项研究间无异质性(P=0.93，I2=0%)，采用固定效应模型合并效应量，结果显示，观察组有效率显著高于对照组(RR=1.29，95%CI1.19～1.40，P<0.000 01)。亚组分析结果显示，纯中药亚组与中西药联合亚组中的观察组有效率均显著高于对照组(P=0.000 4，P<0.000 01)，但两亚组各自合并效应区间无明显差异，见图3。通过改变效应模型、逐篇剔除文献法进行敏感性分析发现异质性、合并效应量及统计结果无明显变化，提示此研究结果较稳健。

图3 两组多囊卵巢综合征患者临床有效率的森林图

2.4.2黄体生成素 共9个研究[11-19](观察组319例、对照组322例)比较了治疗前后黄体生成素的变化，各项研究间存在异质性(P<0.000 01，I2=90%)，采用随机效应模型合并效应量，结果显示，观察组与对照组降低黄体生成素的效果比较差异无统计学意义(SMD=-0.49，95%CI-1.02～0.03，P=0.06)。亚组分析结果显示：纯中药亚组异质性降低(I2=51%)，中西药联合亚组存在高度异质性(I2=94%)，提示治疗措施不同可能是异质性来源，且中西药联合亚组内存在导致异质性的其他因素；各亚组中的观察组与对照组降低黄体生成素的效果比较差异均无统计学意义(P=0.15，P=0.13)，且两亚组各自合并效应区间无明显差异。见图4。

图4 两组多囊卵巢综合征患者黄体生成素的森林图

敏感性分析发现，当剔除曹琦等[18]时，中西药联合亚组及整体的异质性均降低(I2=75%、I2=75%)，合并效应量改变(SMD=-0.91，95%CI-1.35～-0.47，P<0.0001；SMD=-0.69，95%CI-1.04～-0.34，P=0.000 1)，提示该研究可能是其异质性来源。进一步分析发现该研究使用不透明密封信封法实行分配隐藏，符合纳入、排除标准，Jadad量表评分为3分，其余研究方法及统计方法等与其他纳入研究相比无明显差异，提示该研究可能存在潜在偏倚因素，导致整体结果不稳定。

2.4.3睾酮 纳入的10个研究[10-19](观察组354例、对照组357例)均比较了治疗前后睾酮的变化，各项研究间存在异质性(P<0.000 01，I2=82%)，采用随机效应模型合并效应量，结果显示，观察组降低睾酮的效果明显优于对照组(SMD=-0.55，95%CI-0.91～-0.19，P=0.003)。亚组分析结果显示，纯中药亚组内无异质性(I2=0%)，中西药联合亚组存在较高异质性(I2=88%)，提示治疗措施不同可能是异质性来源，且中西药联合亚组内存在导致异质性的其他因素；各亚组中的观察组降低睾酮的效果均显著优于对照组(P=0.001、P<0.000 01)，且两亚组各自合并效应区间无明显差异。见图5。

图5 两组多囊卵巢综合征患者睾酮的森林图

敏感性分析发现，当剔除曹琦等[18]时，中西药联合亚组及整体的异质性均降低(I2=55%、I2=47%)，亚组合并效应量改变(SMD=-0.79，95%CI-1.08～-0.49，P<0.000 01)，整体合并效应量无明显变化(SMD=-0.69，95%CI-0.92～-0.46，P<0.000 01)，提示该研究可能是其异质性来源，但结果较稳健。

2.4.4黄体生成素/卵泡刺激素 共6个研究[10-14,16](观察组206例、对照组206例)比较了治疗前后黄体生成素/卵泡刺激素变化，各项研究间存在较高异质性(P=0.002，I2=74%)，采用随机效应模型合并效应量，结果显示，观察组降低黄体生成素/卵泡刺激素的效果显著优于对照组(MD=-0.19，95%CI-0.33～-0.06，P=0.006)。亚组分析结果显示：因纯中药亚组文献过少，无法判断治疗措施不同是否为异质性来源。敏感性分析结果显示，通过改变效应模型、逐篇剔除文献，其异质性、合并效应量及统计结果无明显变化，提示此结果稳健。见图6。

图6 两组多囊卵巢综合征患者黄体生成素/卵泡刺激素的森林图

2.5发表偏倚 发表偏倚分析临床有效率的漏斗图不完全对称，提示可能存在发表偏倚，见图7。

图7 临床有效率的漏斗图

3 讨 论

因诊断标准不同，PCOS在全球育龄妇女中发病率差异较大。目前国际上使用最广泛的为2003年欧洲人类生殖和胚胎与美国生殖医学学会标准，在此标准下我国一项涉及10个省市的大规模流行病学研究显示2007—2011年汉族育龄女性PCOS的发病率为5.6%[20]。尽管现代医学对PCOS的研究不断深入，但其病因及发病机制仍未明确，目前研究认为其不仅涉及由多种与雄激素、胰岛素、炎症因子相关基因导致的遗传因素[21-23]，还与临床表现为促性腺激素紊乱、高雄激素血症、高胰岛素血症等神经内分泌因素密切相关[24]，饮食、环境及情绪因素[25-26]同样可能诱发PCOS。因本病存在显著异质性，临床治疗上提倡首先进行生活方式干预，包括平衡膳食、合理运动及行为干预的综合疗法，药物治疗主要予口服短效复方口服避孕药等以降低黄体生成素及雄激素水平、调整月经周期。

中国传统医学中并没有PCOS病名，可根据临床症状将其归属于“月经后期”“闭经”“不孕”等范畴，故治疗理论及用药多根据上述病名论治。根据《医学正传》中言“月经全借肾水施化”、清代傅山提出的“经水出诸肾”可知，中医认为女子月经来潮及受孕均源于肾中天癸；且《傅青主女科》又言“妇人有身体肥胖，痰涎甚多，不能受孕者……乃脾土之内病也……脾不能受，必浸润于胞胎……遮隔子宫，不能受精”，《丹溪心法》亦有记载“若是肥盛妇人……经水不调，不能成胎，谓之躯脂满溢，闭塞子宫”，均记录了PCOS的相似病症，并阐明病机为痰湿遮隔子宫。现代研究发现，补肾化痰方复方星夏汤可有效降低PCOS大鼠的炎症因子(肿瘤坏死因子-α)水平，从而降低对卵泡发育的影响[27]；莫政等[28]研究发现,补肾化痰复方可改善PCOS不孕患者卵巢的血液供应，卵巢储备及反应性，故现代医家多以肾虚痰阻论治。

中医临床用药中通常需要随证加减，为最大可能覆盖补肾化痰法治疗PCOS的研究，本研究设计纳入包含以补肾化痰为主要治法的研究，包括使用补肾化痰、补肾化痰+活血、补肾化痰+健脾、补肾化痰+益气等中药的研究，以期更全面、准确地分析补肾化痰中药治疗PCOS的临床疗效；因促排卵药物方案的多样性和药物剂量的不确定性，将包含促排卵、辅助生殖治疗的研究进行剔除；为进一步减少偏倚风险，将Jadad评分量表评分<3分作为排除标准，以提高纳入文献质量；对全部结局指标的Meta分析结果进行亚组分析、敏感性分析，试图找出其异质性来源，并加以说明。

本Meta分析结果显示，与达英-35治疗相比，补肾化痰中药或中药联合达英-35治疗PCOS的临床有效率以及降低睾酮值、黄体生成素/卵泡刺激素方面具有明显优势，对降低黄体生成素的效果不低于达英-35，且纯中药亚组与中西药联合亚组疗效相当。但本研究也存在一定的局限性：虽然纳入的10篇文献均为Jadad评分≥3分的RCT，但仅1篇文献[12]使用中药安慰剂联合达英-35作为对照措施实行单盲，1篇文献[18]提及使用不透明密封信封法以及分配人员、统计人员、研究人员三分离方法实行分配隐藏，其余文献均未提及盲法或分配隐藏方法；纳入文献以小样本量研究为主，仅2篇文献[13，17]具体描述不良反应发生情况，可能导致一定的偏倚风险。

综上所述，与达英-35治疗相比，补肾化痰中药治疗PCOS的临床效果显著，为运用补肾化痰中药治疗PCOS提供了一定的理论依据，未来仍需更多设计严谨、质量更高的多中心、大样本RCT，以期为补肾化痰中药治疗PCOS的临床疗效及安全性提供更充足的证据支持。